автомобиль дент puller тело панели малый дент всасывания кубок инструмент
Сучкорез 500 мм, диаметр реза 35 мм, лезвие плоскостное, малый, Fiskars, Solid L28, 1001432
Сучкорез плоскостной малый Single. Step L28 - базовый инструмент для работы с крупными ветками. Подходит для работы с живой древесиной, для веток, кустарников и живых изгородей. Максимальный диаметр реза до 35 мм. Лезвия из закалённой стали c антифрикционны
2690 Руб.Рибоксин Авексима таб. п/о 200мг №50
Показания Назначают взрослым в комплексной терапии ишемической болезни сердца, после перенесенного инфаркта миокарда, нарушений ритма сердца, обусловленных применением сердечных гликозидов. Противопоказания Противопоказания Повышенная чувствительность к препарату, подагра, гиперурикемия. Непереносимость фруктозы и синдром нарушения всасывания глюкозы/галактозы или дефицит сахаразы/изомальтазы. С осторожностью: Почечная недостаточность, сахарный диабет. Беременность Безопасность применения препарата Рибоксин во время беременности и в период лактации не установлена. Применение препарата Рибоксин противопоказано во время беременности. На время лечения препаратом Рибоксин следует прекратить грудное вскармливание. Применение и дозы Рибоксин назначают внутрь до еды. Суточная доза препарата при приеме внутрь составляет 0,6-2,4 г. В первые дни лечения суточная доза равна 0,6-0,8 г (по 200 мг 3-4 раза в день). В случае хорошей переносимости дозу повышают на 2-3 день до 1,2 г (0,4 г 3 раза в день), при необходимости - до 2,4 г в/сут. Длительность лечения - от 4-х недель до 1,5-3 месяцев. При урокопропорфирии суточная доза составляет 0,8 г (по 200 мг 4 раза в день). Курс лечения - 1-3 мес. Побочные эффекты и передозировка Побочные эффекты: Возможны аллергические реакции в виде крапивницы, кожного зуда, гиперемии кожи (требуется отмена препарата). Редко при лечении препаратом повышается концентрация мочевой кислоты в крови и обострение подагры (при длительном применении). Передозировка: Случаи передозировки неизвестны. Взаимодействие с другими ЛС: Иммунодепрессанты (азатиоприн, антилимфолин, циклоспорин, тимодепрессин и др.) при одновременном применении снижают эффективность Рибоксина. Фармакологическое действие и фармакокинетика Инозин относится к группе лекарственных средств, регулирующих метаболические процессы. Препарат является предшественником синтеза пуриновых нуклеотидов: аденозинтрифосфата и гуанозинтрифосфата. Оказывает антигипоксическое, метаболическое и антиаритмическое действие. Повышает энергетический баланс миокарда, улучшает коронарное кровообращение, предотвращает последствия интраоперационной ишемии почек. Принимает непосредственное участие в обмене глюкозы и способствует активизации обмена в условиях гипоксии и при отсутствии аденозинтрифосфата. Активирует метаболизм пировиноградной кислоты для обеспечения нормального процесса тканевого дыхания, а также способствует активированию ксантиндегидрогеназы. Стимулирует синтез нуклеотидов, усиливает активность некоторых ферментов циклов Кребса. Проникая в клетки, повышает энергетический уровень, оказывает положительное действие на процессы обмена в миокарде, увеличивает силу сокращений сердца и способствует более полному расслаблению миокарда в диастоле, в результате чего возрастает ударный объем крови. Снижает агрегацию тромбоцитов, активирует регенерацию тканей (особенно миокарда и слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта). Фармакокинетика: Хорошо абсорбируется в желудочно-кишечном тракте. Метаболизируется в печени с образованием глюкуроновой кислоты и последующим ее окислением. В незначительном количестве выводится почками. Особые указания В период лечения препаратом Рибоксин следует контролировать концентрацию мочевой кислоты в крови и моче. Информация для больных сахарным диабетом: 1 таблетка препарата соответствует 0,00641 хлебной единицы. Влияние на способность управлять транспортными средствами: Нет данных об отрицательном влиянии применения препарата Рибоксина в отношении способности водить автомобиль или управлять машинами и механизмами. Условия хранения и отпуска из аптек Условия хранения:В сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте. Отпуск из аптек: По рецепту Регистрационные данные Торговое название Рибоксин Авексима Международное непатентованное название:Инозин. Форма выпуска:таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Состав:На одну таблетку: активное вещество: инозин (рибоксин) в пересчете на 100% вещество 200 мг:вспомогательные вещества: крахмал картофельный 55,6 мг, сахароза (сахар-рафинад) 10,5 мг, метилцеллюлоза водорастворимая 1,7 мг, кислота стеариновая 2,2 мг: вспомогательные вещества для оболочки: метилцеллюлоза водорастворимая 4,41 мг, полисорбат 80 (твин-80) 3,0 мг, титана диоксид (титана двуокись) 0,4 мг, воск пчелиный 0,15 мг, тропеолин О 0,04 мг. АТХ: Регистрация: Лекарственное средство ЛСР-009037/10 Фармгруппа: метаболическое средство. Дата регистрации: 31.08.2010. Окончание регстрации: . Описание:Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от светло-желтого до желто-оранжевого цвета. На поперечном разрезе видны два слоя, цвет внутреннего слоя - белый. Упаковка:Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 200 мг. 10 таблеток в упаковке контурной ячейковой. 50 таблеток в банке из стекла или в банке полимерной типа БП. 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 контурных ячейковых упаковок или банка вместе с инструкцией по применению в пачке из картона. Срок годности:3 года. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке. Владелец рег.удостоверения:Анжеро-Судженский химико-фармацевтический завод, ООО Производитель:Анжеро-Судженский химико-фармацевтический завод, ООО. Представительство
118 Руб.Вимпат таб. п.о 150мг №56
Показания в составе комплексной терапии парциальных судорожных припадков, сопровождающихся или не сопровождающихся вторичной генерализацией, у пациентов с эпилепсией в возрасте от 16 лет и старше. Вимпат® в виде инфузий назначают в тех случаях, когда временно невозможен прием препарата внутрь. Противопоказания AV-блокада II или III степени; возраст до 16 лет; наследственная непереносимость фруктозы, дефицит сахаразы-изомальтазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (т.к. в состав сиропа входит фруктоза); фенилкетонурия (т.к. в состав сиропа входит аспартам); повышенная чувствительность к компонентам препарата, в т.ч. к сое (входит в состав оболочки таблетки), а также к арахису. С осторожностью следует применять препарат у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК 30 мл/мин), с нарушениями проводимости, сердечной недостаточностью и инфарктом миокарда в анамнезе. Особую осторожность следует соблюдать у пациентов пожилого возраста, у которых повышен риск заболеваний сердца, а также при использовании лакосамида в комбинации с препаратами, которые вызывают удлинение интервала PR. Применение при беременности и кормлении грудью Клинических данных о применении лакосамида при беременности не имеется. Лакосамид не следует применять при беременности, за исключением тех случаев, когда польза для матери явно перевешивает возможный риск для плода. Если женщина планирует беременность, то необходимо тщательно взвесить целесообразность применения этого препарата. В экспериментальных исследованиях не было зарегистрировано тератогенных эффектов, однако отмечена эмбриотоксичность при применении в высоких (токсических) дозах. Данные о выделении лакосамида с грудным молоком человека отсутствуют. В экспериментальных исследованиях отмечена экскреция лакосамида с грудным молоком. Во время лечения лакосамидом следует прекратить грудное вскармливание. Применение при нарушениях функции печени При приеме внутрь и при в/в введении пациентам с легким и умеренным нарушением функции печени коррекция дозы не требуется. Титровать дозу таким пациентам следует с осторожностью, учитывая, что нарушению функции печени часто сопутствует нарушение функции почек. Фармакокинетика лакосамида у больных тяжелой печеночной недостаточностью не изучалась. Применение при нарушениях функции почек Приприеме внутрь и при в/в введении пациентам с легким и умеренным нарушением функции почек (КК >30 мл/мин) коррекция дозы не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК < 30 мл/мин) максимальная доза составляет 300 мг/сут. Лакосамид удаляется из плазмы при гемодиализе, в течение 4 ч после процедуры AUC снижается приблизительно на 50%. Пациентам, находящимся на гемодиализе, рекомендуется назначить дополнительно до 50% разовой дозы сразу после окончания процедуры. Лечение больных с почечной недостаточностью тяжелой степени следует проводить с осторожностью, т.к. клинический опыт применения препарата у таких пациентов небольшой, и возможно накопление метаболита, не обладающего известной фармакологической активностью. Всем пациентам с нарушенной функцией почек титрование дозы рекомендуется проводить с осторожностью. Применение у детей Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 16 лет. Применение и дозы Для приема внутрь Суточную дозу делят на 2 приема - утром и вечером, вне зависимости от времени приема пищи. Рекомендуемая стартовая доза составляет 50 мг 2 раза/сут. Через 1 неделю дозу увеличивают до 100 мг 2 раза/сут. С учетом эффективности и переносимости поддерживающую дозу можно увеличить при приеме таблеток можно увеличить до 150 мг 2 раза/сут на третьей неделе приема, при приеме сиропа - на 50 мг 2 раза/сут каждую неделю, до максимальной суточной дозы 400 мг/сут (200 мг 2 раза/сут) с четвертой недели. Отменять Вимпат® рекомендуется постепенно, снижая дозу на 200 мг в неделю. Для в/в введения В/в вводят в течение 15-60 мин 2 раза/сут. Рекомендуемая начальная доза составляет 50 мг 2 раза/сут. Через 1 неделю дозу увеличивают до 100 мг 2 раза/сут. С учетом эффективности и переносимости поддерживающую дозу можно увеличивать каждую неделю на 50 мг 2 раза/сут до максимальной суточной дозы 400 мг (по 200 мг 2 раза/сут). Отменять Вимпат® рекомендуется постепенно (снижая дозу на 200 мг в неделю). Раствор можно вводить без дополнительного разведения или разведенным. Имеется опыт использования раствора для инфузий длительностью до 5 дней. Следует переходить на прием препарата внутрь сразу, как только это станет возможным. Лечение препаратом Вимпат® может быть начато как с приема таблеток внутрь, так и с в/в введения раствора для инфузий. При необходимости можно заменять прием таблеток в/в введением без повторного титрования дозы и наоборот. При этом не следует менять суточную дозу и кратность применения (2 раза/сут). При приеме внутрь и при в/в введении пациентам с легким и умеренным нарушением функции почек (КК >30 мл/мин) коррекция дозы не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК 30 мл/мин) максимальная доза составляет 300 мг/сут. Лакосамид удаляется из плазмы при гемодиализе, в течение 4 ч после процедуры AUC снижается приблизительно на 50%. Пациентам, находящимся на гемодиализе, рекомендуется назначить дополнительно до 50% разовой дозы сразу после окончания процедуры. Лечение больных с почечной недостаточностью тяжелой степени следует проводить с осторожностью, т.к. клинический опыт применения препарата у таких пациентов небольшой, и возможно накопление метаболита, не обладающего известной фармакологической активностью. Всем пациентам с нарушенной функцией почек титрование дозы рекомендуется проводить с осторожностью. При приеме внутрь и при в/в введении пациентам с легким и умеренным нарушением функции печени коррекция дозы не требуется. Титровать дозу таким пациентам следует с осторожностью, учитывая, что нарушению функции печени часто сопутствует нарушение функции почек. Фармакокинетика лакосамида у больных тяжелой печеночной недостаточностью не изучалась. При приеме внутрь и при в/в введении пациентам пожилого возраста снижение дозы не требуется. Опыт применения лакосамида у пожилых пациентов с эпилепсией ограничен. У пожилых людей необходимо учитывать возможность возрастного снижения почечного клиренса и, как следствие, повышения концентрации лакосамида в плазме крови. Правила приготовления инфузионного раствора Перед введением препарата убедитесь, что раствор во флаконе прозрачный, бесцветный и не содержит посторонних примесей. В противном случае не используйте данный флакон. Вимпат® раствор для инфузий совместим со следующими растворителями: 0.9% раствор натрия хлорида, 5% раствор декстрозы, раствор Рингера лактат. Приготовленный раствор следует использовать в течение 24 ч после растворения при хранении во флаконах из стекла или поливинилхлорида при температуре не выше 25°С. Неиспользованный раствор следует утилизировать в соответствии с существующими правилами. Побочные эффекты и передозировка При лечении лакосамидом самыми частыми побочными реакциями были головокружение, головная боль, тошнота и диплопия. Как правило, они были легкими или умеренно выраженными. Выраженность некоторых побочных реакций зависела от дозы и уменьшалась после ее снижения. Частота и тяжесть побочных реакций со стороны ЦНС и пищеварительной системы обычно уменьшалась со временем. Применение лакосамида сопровождается дозозависимым удлинением интервала PR, вследствие чего возможно развитие таких клинических состояний, как AV-блокада, обмороки и брадикардия. Побочные реакции, отмеченные более чем у 1% пациентов в клинических исследованиях, перечислены ниже. Определение частоты побочных реакций: очень часто ( 1/10); часто (от 1/100 до < 1/10); нечасто (от 1/1000 до < 1/100). Со стороны ЦНС: очень часто - головокружение, головная боль; часто - депрессия, раздражительность, нарушение равновесия, нарушение координации движений, нарушение памяти, нарушение внимания, когнитивные нарушения, гипестезия, сонливость, спутанность сознания, тремор, нистагм, дизартрия. Со стороны органов чувств: очень часто - диплопия; часто - нечеткость зрения, вертиго, шум в ушах. Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота; часто - рвота, запор, метеоризм, диспепсия, сухость во рту. Дерматологические реакции: часто - зуд. Со стороны костно-мышечной системы: часто - мышечные спазмы. Прочие: часто - нарушение походки, астения, утомляемость, падения, повышенный риск получения травм (из-за нарушения координации движений и головокружения). Фармакологическое действие и фармакокинетика Противоэпилептический препарат. Точный механизм противоэпилептического действия лакосамида не установлен. Лакосамид селективно усиливает медленную инактивацию вольтаж-зависимых натриевых каналов, что приводит к стабилизации гипервозбудимых оболочек нейронов. Кроме того, лакосамид связывается с фосфопротеином CRMP-2, который экспрессируется преимущественно в нервной системе и участвует в регуляции дифференцировки нейронов и роста аксонов. Показано, что лакосамид задерживает развитие повышенной судорожной готовности. Лакосамид оказывал синергическое или аддитивное противосудорожное действие в комбинации с леветирацетамом, карбамазепином, фенитоином, вальпроевой кислотой, ламотриджином, топираматом или габапентином. Фармакокинетика Фармакокинетические параметры прямо пропорционально зависят от используемой дозы, не меняются со временем и характеризуются низкой индивидуальной вариабельностью. Всасывание Лакосамид быстро и полностью всасывается после приема внутрь. Биодоступность лакосамида в таблетках составляет примерно 100%. После приема внутрь концентрация лакосамида в плазме быстро увеличивается, Cmax достигается через 0.5-4 ч. Прием пищи не влияет на скорость и степень всасывания. После в/в введения в дозе 50-300 мг концентрация лакосамида в плазме увеличивается пропорционально дозе. Распределение Связывание с белками плазмы менее 15%. Vd составляет примерно 0.6 л/кг. При применении 2 раза/сут Css в плазме достигаются в течение 3 дней. Метаболизм Образование О-дезметилового метаболита происходит, в основном, под действием изофермента CYP2C19. Другие ферменты, участвующие в метаболизме лакосамида, не установлены. Концентрация О-дезметилового метаболита в плазме составляет примерно 15% от концентрации лакосамида. Этот метаболит не обладает фармакологической активностью. Выведение 95% дозы выводится с мочой, как в неизмененном виде (около 40% от дозы), так и в виде метаболитов (О-дезметиловый метаболит - менее 30%). Доля полярной фракции в моче (предположительно сериновые производные) составила примерно 20%. Другие метаболиты определяются в моче в количестве 0.5-2%. T1/2 составляет примерно 13 ч. Особые указания Лечение лакосамидом может сопровождаться головокружением, потенциально приводящим к травмам и падениям. В связи с этим, пациентам следует соблюдать осторожность. Анализ данных клинических исследований противосудорожных препаратов свидетельствует о небольшом увеличении риска возникновения суицидальных мыслей и суицидального поведения. Механизм повышения риска не ясен, существующие данные не позволяют отрицать существование такого риска при приеме лакосамида. Лица, ухаживающие за пациентами, должны быть предупреждены о существующем риске и необходимости консультации специалиста в случае появления суицидального поведения. Пациенты, получающие лечение лакосамидом, должны находиться под тщательным наблюдением и быть предупреждены о необходимости консультации у специалиста в случае появления суицидальных мыслей. Учитывая возможность удлинения интервала PR на фоне терапии препаратом Вимпат®, пациентам рекомендуется периодический контроль ЭКГ. Сироп содержит вспомогательные вещества натрия пропилпарагидроксибензоат (Е217) и натрия метилпарагидроксибензоат (Е219), которые могут вызвать аллергические реакции (в т.ч. замедленного типа). Сироп содержит 3.7 г сорбитола (Е420) на 200 мг лакосамида, что соответствует 9.7 ккал. В состав сиропа входит 1.06 ммоль (или 25.2 мг) натрия на 200 мг лакосамида. Это следует учитывать, если пациент соблюдает диету с ограничением потребления натрия. Использование в педиатрии Лакосамид не рекомендуется назначать детям и подросткам в возрасте до 16 лет, т.к. безопасность и эффективность препарата в этих возрастных группах не изучались. Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами Препарат может оказывать влияние на способность управлять автомобилем или пользоваться сложной техникой. Лечение этим препаратом может сопровождаться развитием головокружения или нечеткостью зрения. Соответственно, пациентам не рекомендуется водить автомобиль или управлять сложной техникой. Передозировка Клинические данные о передозировке лакосамида ограничены. Симптомы: после приема препарата в дозе 1200 мг/сут - в основном головокружение и тошнота, которые исчезали после снижения дозы. Во время проведения клинических исследований был зарегистрирован единовременный прием лакосамида в дозе 12 г, который был принят вместе с токсическими дозами других противоэпилептических препаратов. Больной впал в коматозное состояние, но затем полностью восстановился без последствий. Лечение: антидота лакосамида не существует; проводят симптоматическую терапию; при необходимости возможно использование гемодиализа. Лекарственное взаимодействие Результаты исследований свидетельствуют о низкой вероятности взаимодействия лакосамида с другими препаратами. В доклинических исследованиях наблюдался синергизм или аддитивное противосудорожное действие в комбинации с леветирацетамом, карбамазепином, фенитоином, вальпроевой кислотой, ламотриджином, топираматом, габапентином. Лакосамид следует применять осторожно в сочетании с препаратами, вызывающими удлинение интервала PR (например, карбамазепином, ламотриджином, прегабалином) и антиаритмическими препаратами I класса. Однако в клинических исследованиях не было отмечено дополнительного удлинения интервала PR у больных, которые одновременно принимали лакосамид в комбинации с карбамазепином или ламотриджином. Лакосамид является субстратом цитохрома Р450 (CYP2C19). Мощные индукторы ферментов, такие как рифампицин или зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), могут вызвать умеренное снижение системной концентрации лакосамида. В связи с этим при назначении подобных препаратов или их отмене следует соблюдать осторожность. Лакосамид в любой терапевтической дозе не оказывает влияния на Css в плазме противосудорожных средств, в т.ч. леветирацетама, карбамазепина, карбамазепина эпоксида, ламотриджина, топирамата, окскарбазепина, фенитоина, вальпроевой кислоты, фенобарбитала, габапентина, клоназепама и зонизамида. Карбамазепин и вальпроевая кислота не оказывали влияния на концентрацию лакосамида в плазме. Сопутствующая терапия противосудорожными средствами, индуцирующими ферменты (карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом в различных дозах), снижала общую системную экспозицию лакосамида на 25%. Не выявлено признаков значимого взаимодействия между лакосамидом и пероральными контрацептивами этинилэстрадиолом и левоноргестрелом. Лакосамид не оказывает влияние на концентрацию прогестерона. Лакосамид не влияет на фармакокинетику дигоксина. Клинически значимого взаимодействия лакосамида и метформина не выявлено. Данных о взаимодействии лакосамида с этанолом нет. Омепразол в дозе 40 мг 1 раз/сут увеличивал AUC лакосамида на 19%. Этот эффект, возможно, не имеет клинического значения. При приеме однократной дозы лакосамид не влиял на фармакокинетику омепразола. Влияние других изоферментов цитохрома Р450 и других ферментов на метаболизм лакосамида точно не установлено. Лакосамид не является субстратом или ингибитором Р-гликопротеина. Связывание лакосамида с белками плазмы крови составляет менее 15%. В связи с этим клинически значимое взаимодействие с другими препаратами, связывающимися с белками, маловероятно. Условия хранения и отпуска из аптек Препарат в форме таблеток следует хранить при температуре не выше 30°С. Срок годности препарата Вимпат® Срок годности - 3 года. Препарат в форме сиропа следует хранить при температуре не выше 30°С. Срок годности - 2 года. Препарат в форме раствора для инфузий следует хранить при температуре не выше 25°С. Срок годности - 3 года. Препарат следует хранить в недоступном для детей месте. Условия реализации Препарат отпускается по рецепту. Регистрационные данные Международное непатентованное название Форма выпуска. Таблеткм Состав. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой розоватого цвета, овальные, двояковыпуклые, с выдавленной маркировкой "50" на одной стороне и "SP" - на другой. 1 таб. лакосамид 50 мг Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, гипролоза низкозамещенная, просолв HD 90 (целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный безводный), кросповидон, магния стеарат, гипролоза. Состав пленочной оболочки: опадрай II 85G20182 пурпурный (поливиниловый спирт, тальк, макрогол 3350, лецитин соевый, титана диоксид (Е171), краситель железа оксид красный (Е172), краситель железа оксид черный (Е172), краситель индиго кармин FD&C синий 2), опадрай YS-3-7413 прозрачный (макрогол 400, макрогол 8000, гипромеллоза 3 ср, гипромеллоза 6 ср, гипромеллоза 50 ср). АТХ: N03AX18 Lacosamide Регистрация Лекарственное средство ЛСР-009187/09 от 16.11.09 Владелец рег.удостоверения:ЮСБ ФАРМА С.А. (Бельгия). Производитель:EBEWE PHARMA, GmbH Nfg KG. (Австрия) или SCHWARZ PHARMA PRODUCTIONS, GmbH (Германия) или SCHWARZ PHARMA MANUFACTURING, Inc. (США) Представительство: Фармгруппа: Информация предоставлена
2837 Руб.Вимпат таб. п.о 50мг №14
Показания в составе комплексной терапии парциальных судорожных припадков, сопровождающихся или не сопровождающихся вторичной генерализацией, у пациентов с эпилепсией в возрасте от 16 лет и старше. Вимпат® в виде инфузий назначают в тех случаях, когда временно невозможен прием препарата внутрь. Противопоказания AV-блокада II или III степени; возраст до 16 лет; наследственная непереносимость фруктозы, дефицит сахаразы-изомальтазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (т.к. в состав сиропа входит фруктоза); фенилкетонурия (т.к. в состав сиропа входит аспартам); повышенная чувствительность к компонентам препарата, в т.ч. к сое (входит в состав оболочки таблетки), а также к арахису. С осторожностью следует применять препарат у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК 30 мл/мин), с нарушениями проводимости, сердечной недостаточностью и инфарктом миокарда в анамнезе. Особую осторожность следует соблюдать у пациентов пожилого возраста, у которых повышен риск заболеваний сердца, а также при использовании лакосамида в комбинации с препаратами, которые вызывают удлинение интервала PR. Применение при беременности и кормлении грудью Клинических данных о применении лакосамида при беременности не имеется. Лакосамид не следует применять при беременности, за исключением тех случаев, когда польза для матери явно перевешивает возможный риск для плода. Если женщина планирует беременность, то необходимо тщательно взвесить целесообразность применения этого препарата. В экспериментальных исследованиях не было зарегистрировано тератогенных эффектов, однако отмечена эмбриотоксичность при применении в высоких (токсических) дозах. Данные о выделении лакосамида с грудным молоком человека отсутствуют. В экспериментальных исследованиях отмечена экскреция лакосамида с грудным молоком. Во время лечения лакосамидом следует прекратить грудное вскармливание. Применение при нарушениях функции печени При приеме внутрь и при в/в введении пациентам с легким и умеренным нарушением функции печени коррекция дозы не требуется. Титровать дозу таким пациентам следует с осторожностью, учитывая, что нарушению функции печени часто сопутствует нарушение функции почек. Фармакокинетика лакосамида у больных тяжелой печеночной недостаточностью не изучалась. Применение при нарушениях функции почек Приприеме внутрь и при в/в введении пациентам с легким и умеренным нарушением функции почек (КК >30 мл/мин) коррекция дозы не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК < 30 мл/мин) максимальная доза составляет 300 мг/сут. Лакосамид удаляется из плазмы при гемодиализе, в течение 4 ч после процедуры AUC снижается приблизительно на 50%. Пациентам, находящимся на гемодиализе, рекомендуется назначить дополнительно до 50% разовой дозы сразу после окончания процедуры. Лечение больных с почечной недостаточностью тяжелой степени следует проводить с осторожностью, т.к. клинический опыт применения препарата у таких пациентов небольшой, и возможно накопление метаболита, не обладающего известной фармакологической активностью. Всем пациентам с нарушенной функцией почек титрование дозы рекомендуется проводить с осторожностью. Применение у детей Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 16 лет. Применение и дозы Для приема внутрь Суточную дозу делят на 2 приема - утром и вечером, вне зависимости от времени приема пищи. Рекомендуемая стартовая доза составляет 50 мг 2 раза/сут. Через 1 неделю дозу увеличивают до 100 мг 2 раза/сут. С учетом эффективности и переносимости поддерживающую дозу можно увеличить при приеме таблеток можно увеличить до 150 мг 2 раза/сут на третьей неделе приема, при приеме сиропа - на 50 мг 2 раза/сут каждую неделю, до максимальной суточной дозы 400 мг/сут (200 мг 2 раза/сут) с четвертой недели. Отменять Вимпат® рекомендуется постепенно, снижая дозу на 200 мг в неделю. Для в/в введения В/в вводят в течение 15-60 мин 2 раза/сут. Рекомендуемая начальная доза составляет 50 мг 2 раза/сут. Через 1 неделю дозу увеличивают до 100 мг 2 раза/сут. С учетом эффективности и переносимости поддерживающую дозу можно увеличивать каждую неделю на 50 мг 2 раза/сут до максимальной суточной дозы 400 мг (по 200 мг 2 раза/сут). Отменять Вимпат® рекомендуется постепенно (снижая дозу на 200 мг в неделю). Раствор можно вводить без дополнительного разведения или разведенным. Имеется опыт использования раствора для инфузий длительностью до 5 дней. Следует переходить на прием препарата внутрь сразу, как только это станет возможным. Лечение препаратом Вимпат® может быть начато как с приема таблеток внутрь, так и с в/в введения раствора для инфузий. При необходимости можно заменять прием таблеток в/в введением без повторного титрования дозы и наоборот. При этом не следует менять суточную дозу и кратность применения (2 раза/сут). При приеме внутрь и при в/в введении пациентам с легким и умеренным нарушением функции почек (КК >30 мл/мин) коррекция дозы не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК 30 мл/мин) максимальная доза составляет 300 мг/сут. Лакосамид удаляется из плазмы при гемодиализе, в течение 4 ч после процедуры AUC снижается приблизительно на 50%. Пациентам, находящимся на гемодиализе, рекомендуется назначить дополнительно до 50% разовой дозы сразу после окончания процедуры. Лечение больных с почечной недостаточностью тяжелой степени следует проводить с осторожностью, т.к. клинический опыт применения препарата у таких пациентов небольшой, и возможно накопление метаболита, не обладающего известной фармакологической активностью. Всем пациентам с нарушенной функцией почек титрование дозы рекомендуется проводить с осторожностью. При приеме внутрь и при в/в введении пациентам с легким и умеренным нарушением функции печени коррекция дозы не требуется. Титровать дозу таким пациентам следует с осторожностью, учитывая, что нарушению функции печени часто сопутствует нарушение функции почек. Фармакокинетика лакосамида у больных тяжелой печеночной недостаточностью не изучалась. При приеме внутрь и при в/в введении пациентам пожилого возраста снижение дозы не требуется. Опыт применения лакосамида у пожилых пациентов с эпилепсией ограничен. У пожилых людей необходимо учитывать возможность возрастного снижения почечного клиренса и, как следствие, повышения концентрации лакосамида в плазме крови. Правила приготовления инфузионного раствора Перед введением препарата убедитесь, что раствор во флаконе прозрачный, бесцветный и не содержит посторонних примесей. В противном случае не используйте данный флакон. Вимпат® раствор для инфузий совместим со следующими растворителями: 0.9% раствор натрия хлорида, 5% раствор декстрозы, раствор Рингера лактат. Приготовленный раствор следует использовать в течение 24 ч после растворения при хранении во флаконах из стекла или поливинилхлорида при температуре не выше 25°С. Неиспользованный раствор следует утилизировать в соответствии с существующими правилами. Побочные эффекты и передозировка При лечении лакосамидом самыми частыми побочными реакциями были головокружение, головная боль, тошнота и диплопия. Как правило, они были легкими или умеренно выраженными. Выраженность некоторых побочных реакций зависела от дозы и уменьшалась после ее снижения. Частота и тяжесть побочных реакций со стороны ЦНС и пищеварительной системы обычно уменьшалась со временем. Применение лакосамида сопровождается дозозависимым удлинением интервала PR, вследствие чего возможно развитие таких клинических состояний, как AV-блокада, обмороки и брадикардия. Побочные реакции, отмеченные более чем у 1% пациентов в клинических исследованиях, перечислены ниже. Определение частоты побочных реакций: очень часто ( 1/10); часто (от 1/100 до < 1/10); нечасто (от 1/1000 до < 1/100). Со стороны ЦНС: очень часто - головокружение, головная боль; часто - депрессия, раздражительность, нарушение равновесия, нарушение координации движений, нарушение памяти, нарушение внимания, когнитивные нарушения, гипестезия, сонливость, спутанность сознания, тремор, нистагм, дизартрия. Со стороны органов чувств: очень часто - диплопия; часто - нечеткость зрения, вертиго, шум в ушах. Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота; часто - рвота, запор, метеоризм, диспепсия, сухость во рту. Дерматологические реакции: часто - зуд. Со стороны костно-мышечной системы: часто - мышечные спазмы. Прочие: часто - нарушение походки, астения, утомляемость, падения, повышенный риск получения травм (из-за нарушения координации движений и головокружения). Фармакологическое действие и фармакокинетика Противоэпилептический препарат. Точный механизм противоэпилептического действия лакосамида не установлен. Лакосамид селективно усиливает медленную инактивацию вольтаж-зависимых натриевых каналов, что приводит к стабилизации гипервозбудимых оболочек нейронов. Кроме того, лакосамид связывается с фосфопротеином CRMP-2, который экспрессируется преимущественно в нервной системе и участвует в регуляции дифференцировки нейронов и роста аксонов. Показано, что лакосамид задерживает развитие повышенной судорожной готовности. Лакосамид оказывал синергическое или аддитивное противосудорожное действие в комбинации с леветирацетамом, карбамазепином, фенитоином, вальпроевой кислотой, ламотриджином, топираматом или габапентином. Фармакокинетика Фармакокинетические параметры прямо пропорционально зависят от используемой дозы, не меняются со временем и характеризуются низкой индивидуальной вариабельностью. Всасывание Лакосамид быстро и полностью всасывается после приема внутрь. Биодоступность лакосамида в таблетках составляет примерно 100%. После приема внутрь концентрация лакосамида в плазме быстро увеличивается, Cmax достигается через 0.5-4 ч. Прием пищи не влияет на скорость и степень всасывания. После в/в введения в дозе 50-300 мг концентрация лакосамида в плазме увеличивается пропорционально дозе. Распределение Связывание с белками плазмы менее 15%. Vd составляет примерно 0.6 л/кг. При применении 2 раза/сут Css в плазме достигаются в течение 3 дней. Метаболизм Образование О-дезметилового метаболита происходит, в основном, под действием изофермента CYP2C19. Другие ферменты, участвующие в метаболизме лакосамида, не установлены. Концентрация О-дезметилового метаболита в плазме составляет примерно 15% от концентрации лакосамида. Этот метаболит не обладает фармакологической активностью. Выведение 95% дозы выводится с мочой, как в неизмененном виде (около 40% от дозы), так и в виде метаболитов (О-дезметиловый метаболит - менее 30%). Доля полярной фракции в моче (предположительно сериновые производные) составила примерно 20%. Другие метаболиты определяются в моче в количестве 0.5-2%. T1/2 составляет примерно 13 ч. Особые указания Лечение лакосамидом может сопровождаться головокружением, потенциально приводящим к травмам и падениям. В связи с этим, пациентам следует соблюдать осторожность. Анализ данных клинических исследований противосудорожных препаратов свидетельствует о небольшом увеличении риска возникновения суицидальных мыслей и суицидального поведения. Механизм повышения риска не ясен, существующие данные не позволяют отрицать существование такого риска при приеме лакосамида. Лица, ухаживающие за пациентами, должны быть предупреждены о существующем риске и необходимости консультации специалиста в случае появления суицидального поведения. Пациенты, получающие лечение лакосамидом, должны находиться под тщательным наблюдением и быть предупреждены о необходимости консультации у специалиста в случае появления суицидальных мыслей. Учитывая возможность удлинения интервала PR на фоне терапии препаратом Вимпат®, пациентам рекомендуется периодический контроль ЭКГ. Сироп содержит вспомогательные вещества натрия пропилпарагидроксибензоат (Е217) и натрия метилпарагидроксибензоат (Е219), которые могут вызвать аллергические реакции (в т.ч. замедленного типа). Сироп содержит 3.7 г сорбитола (Е420) на 200 мг лакосамида, что соответствует 9.7 ккал. В состав сиропа входит 1.06 ммоль (или 25.2 мг) натрия на 200 мг лакосамида. Это следует учитывать, если пациент соблюдает диету с ограничением потребления натрия. Использование в педиатрии Лакосамид не рекомендуется назначать детям и подросткам в возрасте до 16 лет, т.к. безопасность и эффективность препарата в этих возрастных группах не изучались. Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами Препарат может оказывать влияние на способность управлять автомобилем или пользоваться сложной техникой. Лечение этим препаратом может сопровождаться развитием головокружения или нечеткостью зрения. Соответственно, пациентам не рекомендуется водить автомобиль или управлять сложной техникой. Передозировка Клинические данные о передозировке лакосамида ограничены. Симптомы: после приема препарата в дозе 1200 мг/сут - в основном головокружение и тошнота, которые исчезали после снижения дозы. Во время проведения клинических исследований был зарегистрирован единовременный прием лакосамида в дозе 12 г, который был принят вместе с токсическими дозами других противоэпилептических препаратов. Больной впал в коматозное состояние, но затем полностью восстановился без последствий. Лечение: антидота лакосамида не существует; проводят симптоматическую терапию; при необходимости возможно использование гемодиализа. Лекарственное взаимодействие Результаты исследований свидетельствуют о низкой вероятности взаимодействия лакосамида с другими препаратами. В доклинических исследованиях наблюдался синергизм или аддитивное противосудорожное действие в комбинации с леветирацетамом, карбамазепином, фенитоином, вальпроевой кислотой, ламотриджином, топираматом, габапентином. Лакосамид следует применять осторожно в сочетании с препаратами, вызывающими удлинение интервала PR (например, карбамазепином, ламотриджином, прегабалином) и антиаритмическими препаратами I класса. Однако в клинических исследованиях не было отмечено дополнительного удлинения интервала PR у больных, которые одновременно принимали лакосамид в комбинации с карбамазепином или ламотриджином. Лакосамид является субстратом цитохрома Р450 (CYP2C19). Мощные индукторы ферментов, такие как рифампицин или зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), могут вызвать умеренное снижение системной концентрации лакосамида. В связи с этим при назначении подобных препаратов или их отмене следует соблюдать осторожность. Лакосамид в любой терапевтической дозе не оказывает влияния на Css в плазме противосудорожных средств, в т.ч. леветирацетама, карбамазепина, карбамазепина эпоксида, ламотриджина, топирамата, окскарбазепина, фенитоина, вальпроевой кислоты, фенобарбитала, габапентина, клоназепама и зонизамида. Карбамазепин и вальпроевая кислота не оказывали влияния на концентрацию лакосамида в плазме. Сопутствующая терапия противосудорожными средствами, индуцирующими ферменты (карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом в различных дозах), снижала общую системную экспозицию лакосамида на 25%. Не выявлено признаков значимого взаимодействия между лакосамидом и пероральными контрацептивами этинилэстрадиолом и левоноргестрелом. Лакосамид не оказывает влияние на концентрацию прогестерона. Лакосамид не влияет на фармакокинетику дигоксина. Клинически значимого взаимодействия лакосамида и метформина не выявлено. Данных о взаимодействии лакосамида с этанолом нет. Омепразол в дозе 40 мг 1 раз/сут увеличивал AUC лакосамида на 19%. Этот эффект, возможно, не имеет клинического значения. При приеме однократной дозы лакосамид не влиял на фармакокинетику омепразола. Влияние других изоферментов цитохрома Р450 и других ферментов на метаболизм лакосамида точно не установлено. Лакосамид не является субстратом или ингибитором Р-гликопротеина. Связывание лакосамида с белками плазмы крови составляет менее 15%. В связи с этим клинически значимое взаимодействие с другими препаратами, связывающимися с белками, маловероятно. Условия хранения и отпуска из аптек Препарат в форме таблеток следует хранить при температуре не выше 30°С. Срок годности препарата Вимпат® Срок годности - 3 года. Препарат в форме сиропа следует хранить при температуре не выше 30°С. Срок годности - 2 года. Препарат в форме раствора для инфузий следует хранить при температуре не выше 25°С. Срок годности - 3 года. Препарат следует хранить в недоступном для детей месте. Условия реализации Препарат отпускается по рецепту. Регистрационные данные Международное непатентованное название Форма выпуска. Таблеткм Состав. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой розоватого цвета, овальные, двояковыпуклые, с выдавленной маркировкой "50" на одной стороне и "SP" - на другой. 1 таб. лакосамид 50 мг Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, гипролоза низкозамещенная, просолв HD 90 (целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный безводный), кросповидон, магния стеарат, гипролоза. Состав пленочной оболочки: опадрай II 85G20182 пурпурный (поливиниловый спирт, тальк, макрогол 3350, лецитин соевый, титана диоксид (Е171), краситель железа оксид красный (Е172), краситель железа оксид черный (Е172), краситель индиго кармин FD&C синий 2), опадрай YS-3-7413 прозрачный (макрогол 400, макрогол 8000, гипромеллоза 3 ср, гипромеллоза 6 ср, гипромеллоза 50 ср). АТХ: N03AX18 Lacosamide Регистрация Лекарственное средство ЛСР-009187/09 от 16.11.09 Владелец рег.удостоверения:ЮСБ ФАРМА С.А. (Бельгия). Производитель:EBEWE PHARMA, GmbH Nfg KG. (Австрия) или SCHWARZ PHARMA PRODUCTIONS, GmbH (Германия) или SCHWARZ PHARMA MANUFACTURING, Inc. (США) Представительство: Фармгруппа: Информация предоставлена
266 Руб.Вимпат таб. п.о 200мг №56
Показания в составе комплексной терапии парциальных судорожных припадков, сопровождающихся или не сопровождающихся вторичной генерализацией, у пациентов с эпилепсией в возрасте от 16 лет и старше. Вимпат® в виде инфузий назначают в тех случаях, когда временно невозможен прием препарата внутрь. Противопоказания AV-блокада II или III степени; возраст до 16 лет; наследственная непереносимость фруктозы, дефицит сахаразы-изомальтазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (т.к. в состав сиропа входит фруктоза); фенилкетонурия (т.к. в состав сиропа входит аспартам); повышенная чувствительность к компонентам препарата, в т.ч. к сое (входит в состав оболочки таблетки), а также к арахису. С осторожностью следует применять препарат у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК 30 мл/мин), с нарушениями проводимости, сердечной недостаточностью и инфарктом миокарда в анамнезе. Особую осторожность следует соблюдать у пациентов пожилого возраста, у которых повышен риск заболеваний сердца, а также при использовании лакосамида в комбинации с препаратами, которые вызывают удлинение интервала PR. Применение при беременности и кормлении грудью Клинических данных о применении лакосамида при беременности не имеется. Лакосамид не следует применять при беременности, за исключением тех случаев, когда польза для матери явно перевешивает возможный риск для плода. Если женщина планирует беременность, то необходимо тщательно взвесить целесообразность применения этого препарата. В экспериментальных исследованиях не было зарегистрировано тератогенных эффектов, однако отмечена эмбриотоксичность при применении в высоких (токсических) дозах. Данные о выделении лакосамида с грудным молоком человека отсутствуют. В экспериментальных исследованиях отмечена экскреция лакосамида с грудным молоком. Во время лечения лакосамидом следует прекратить грудное вскармливание. Применение при нарушениях функции печени При приеме внутрь и при в/в введении пациентам с легким и умеренным нарушением функции печени коррекция дозы не требуется. Титровать дозу таким пациентам следует с осторожностью, учитывая, что нарушению функции печени часто сопутствует нарушение функции почек. Фармакокинетика лакосамида у больных тяжелой печеночной недостаточностью не изучалась. Применение при нарушениях функции почек Приприеме внутрь и при в/в введении пациентам с легким и умеренным нарушением функции почек (КК >30 мл/мин) коррекция дозы не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК < 30 мл/мин) максимальная доза составляет 300 мг/сут. Лакосамид удаляется из плазмы при гемодиализе, в течение 4 ч после процедуры AUC снижается приблизительно на 50%. Пациентам, находящимся на гемодиализе, рекомендуется назначить дополнительно до 50% разовой дозы сразу после окончания процедуры. Лечение больных с почечной недостаточностью тяжелой степени следует проводить с осторожностью, т.к. клинический опыт применения препарата у таких пациентов небольшой, и возможно накопление метаболита, не обладающего известной фармакологической активностью. Всем пациентам с нарушенной функцией почек титрование дозы рекомендуется проводить с осторожностью. Применение у детей Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 16 лет. Применение и дозы Для приема внутрь Суточную дозу делят на 2 приема - утром и вечером, вне зависимости от времени приема пищи. Рекомендуемая стартовая доза составляет 50 мг 2 раза/сут. Через 1 неделю дозу увеличивают до 100 мг 2 раза/сут. С учетом эффективности и переносимости поддерживающую дозу можно увеличить при приеме таблеток можно увеличить до 150 мг 2 раза/сут на третьей неделе приема, при приеме сиропа - на 50 мг 2 раза/сут каждую неделю, до максимальной суточной дозы 400 мг/сут (200 мг 2 раза/сут) с четвертой недели. Отменять Вимпат® рекомендуется постепенно, снижая дозу на 200 мг в неделю. Для в/в введения В/в вводят в течение 15-60 мин 2 раза/сут. Рекомендуемая начальная доза составляет 50 мг 2 раза/сут. Через 1 неделю дозу увеличивают до 100 мг 2 раза/сут. С учетом эффективности и переносимости поддерживающую дозу можно увеличивать каждую неделю на 50 мг 2 раза/сут до максимальной суточной дозы 400 мг (по 200 мг 2 раза/сут). Отменять Вимпат® рекомендуется постепенно (снижая дозу на 200 мг в неделю). Раствор можно вводить без дополнительного разведения или разведенным. Имеется опыт использования раствора для инфузий длительностью до 5 дней. Следует переходить на прием препарата внутрь сразу, как только это станет возможным. Лечение препаратом Вимпат® может быть начато как с приема таблеток внутрь, так и с в/в введения раствора для инфузий. При необходимости можно заменять прием таблеток в/в введением без повторного титрования дозы и наоборот. При этом не следует менять суточную дозу и кратность применения (2 раза/сут). При приеме внутрь и при в/в введении пациентам с легким и умеренным нарушением функции почек (КК >30 мл/мин) коррекция дозы не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК 30 мл/мин) максимальная доза составляет 300 мг/сут. Лакосамид удаляется из плазмы при гемодиализе, в течение 4 ч после процедуры AUC снижается приблизительно на 50%. Пациентам, находящимся на гемодиализе, рекомендуется назначить дополнительно до 50% разовой дозы сразу после окончания процедуры. Лечение больных с почечной недостаточностью тяжелой степени следует проводить с осторожностью, т.к. клинический опыт применения препарата у таких пациентов небольшой, и возможно накопление метаболита, не обладающего известной фармакологической активностью. Всем пациентам с нарушенной функцией почек титрование дозы рекомендуется проводить с осторожностью. При приеме внутрь и при в/в введении пациентам с легким и умеренным нарушением функции печени коррекция дозы не требуется. Титровать дозу таким пациентам следует с осторожностью, учитывая, что нарушению функции печени часто сопутствует нарушение функции почек. Фармакокинетика лакосамида у больных тяжелой печеночной недостаточностью не изучалась. При приеме внутрь и при в/в введении пациентам пожилого возраста снижение дозы не требуется. Опыт применения лакосамида у пожилых пациентов с эпилепсией ограничен. У пожилых людей необходимо учитывать возможность возрастного снижения почечного клиренса и, как следствие, повышения концентрации лакосамида в плазме крови. Правила приготовления инфузионного раствора Перед введением препарата убедитесь, что раствор во флаконе прозрачный, бесцветный и не содержит посторонних примесей. В противном случае не используйте данный флакон. Вимпат® раствор для инфузий совместим со следующими растворителями: 0.9% раствор натрия хлорида, 5% раствор декстрозы, раствор Рингера лактат. Приготовленный раствор следует использовать в течение 24 ч после растворения при хранении во флаконах из стекла или поливинилхлорида при температуре не выше 25°С. Неиспользованный раствор следует утилизировать в соответствии с существующими правилами. Побочные эффекты и передозировка При лечении лакосамидом самыми частыми побочными реакциями были головокружение, головная боль, тошнота и диплопия. Как правило, они были легкими или умеренно выраженными. Выраженность некоторых побочных реакций зависела от дозы и уменьшалась после ее снижения. Частота и тяжесть побочных реакций со стороны ЦНС и пищеварительной системы обычно уменьшалась со временем. Применение лакосамида сопровождается дозозависимым удлинением интервала PR, вследствие чего возможно развитие таких клинических состояний, как AV-блокада, обмороки и брадикардия. Побочные реакции, отмеченные более чем у 1% пациентов в клинических исследованиях, перечислены ниже. Определение частоты побочных реакций: очень часто ( 1/10); часто (от 1/100 до < 1/10); нечасто (от 1/1000 до < 1/100). Со стороны ЦНС: очень часто - головокружение, головная боль; часто - депрессия, раздражительность, нарушение равновесия, нарушение координации движений, нарушение памяти, нарушение внимания, когнитивные нарушения, гипестезия, сонливость, спутанность сознания, тремор, нистагм, дизартрия. Со стороны органов чувств: очень часто - диплопия; часто - нечеткость зрения, вертиго, шум в ушах. Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота; часто - рвота, запор, метеоризм, диспепсия, сухость во рту. Дерматологические реакции: часто - зуд. Со стороны костно-мышечной системы: часто - мышечные спазмы. Прочие: часто - нарушение походки, астения, утомляемость, падения, повышенный риск получения травм (из-за нарушения координации движений и головокружения). Фармакологическое действие и фармакокинетика Противоэпилептический препарат. Точный механизм противоэпилептического действия лакосамида не установлен. Лакосамид селективно усиливает медленную инактивацию вольтаж-зависимых натриевых каналов, что приводит к стабилизации гипервозбудимых оболочек нейронов. Кроме того, лакосамид связывается с фосфопротеином CRMP-2, который экспрессируется преимущественно в нервной системе и участвует в регуляции дифференцировки нейронов и роста аксонов. Показано, что лакосамид задерживает развитие повышенной судорожной готовности. Лакосамид оказывал синергическое или аддитивное противосудорожное действие в комбинации с леветирацетамом, карбамазепином, фенитоином, вальпроевой кислотой, ламотриджином, топираматом или габапентином. Фармакокинетика Фармакокинетические параметры прямо пропорционально зависят от используемой дозы, не меняются со временем и характеризуются низкой индивидуальной вариабельностью. Всасывание Лакосамид быстро и полностью всасывается после приема внутрь. Биодоступность лакосамида в таблетках составляет примерно 100%. После приема внутрь концентрация лакосамида в плазме быстро увеличивается, Cmax достигается через 0.5-4 ч. Прием пищи не влияет на скорость и степень всасывания. После в/в введения в дозе 50-300 мг концентрация лакосамида в плазме увеличивается пропорционально дозе. Распределение Связывание с белками плазмы менее 15%. Vd составляет примерно 0.6 л/кг. При применении 2 раза/сут Css в плазме достигаются в течение 3 дней. Метаболизм Образование О-дезметилового метаболита происходит, в основном, под действием изофермента CYP2C19. Другие ферменты, участвующие в метаболизме лакосамида, не установлены. Концентрация О-дезметилового метаболита в плазме составляет примерно 15% от концентрации лакосамида. Этот метаболит не обладает фармакологической активностью. Выведение 95% дозы выводится с мочой, как в неизмененном виде (около 40% от дозы), так и в виде метаболитов (О-дезметиловый метаболит - менее 30%). Доля полярной фракции в моче (предположительно сериновые производные) составила примерно 20%. Другие метаболиты определяются в моче в количестве 0.5-2%. T1/2 составляет примерно 13 ч. Особые указания Лечение лакосамидом может сопровождаться головокружением, потенциально приводящим к травмам и падениям. В связи с этим, пациентам следует соблюдать осторожность. Анализ данных клинических исследований противосудорожных препаратов свидетельствует о небольшом увеличении риска возникновения суицидальных мыслей и суицидального поведения. Механизм повышения риска не ясен, существующие данные не позволяют отрицать существование такого риска при приеме лакосамида. Лица, ухаживающие за пациентами, должны быть предупреждены о существующем риске и необходимости консультации специалиста в случае появления суицидального поведения. Пациенты, получающие лечение лакосамидом, должны находиться под тщательным наблюдением и быть предупреждены о необходимости консультации у специалиста в случае появления суицидальных мыслей. Учитывая возможность удлинения интервала PR на фоне терапии препаратом Вимпат®, пациентам рекомендуется периодический контроль ЭКГ. Сироп содержит вспомогательные вещества натрия пропилпарагидроксибензоат (Е217) и натрия метилпарагидроксибензоат (Е219), которые могут вызвать аллергические реакции (в т.ч. замедленного типа). Сироп содержит 3.7 г сорбитола (Е420) на 200 мг лакосамида, что соответствует 9.7 ккал. В состав сиропа входит 1.06 ммоль (или 25.2 мг) натрия на 200 мг лакосамида. Это следует учитывать, если пациент соблюдает диету с ограничением потребления натрия. Использование в педиатрии Лакосамид не рекомендуется назначать детям и подросткам в возрасте до 16 лет, т.к. безопасность и эффективность препарата в этих возрастных группах не изучались. Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами Препарат может оказывать влияние на способность управлять автомобилем или пользоваться сложной техникой. Лечение этим препаратом может сопровождаться развитием головокружения или нечеткостью зрения. Соответственно, пациентам не рекомендуется водить автомобиль или управлять сложной техникой. Передозировка Клинические данные о передозировке лакосамида ограничены. Симптомы: после приема препарата в дозе 1200 мг/сут - в основном головокружение и тошнота, которые исчезали после снижения дозы. Во время проведения клинических исследований был зарегистрирован единовременный прием лакосамида в дозе 12 г, который был принят вместе с токсическими дозами других противоэпилептических препаратов. Больной впал в коматозное состояние, но затем полностью восстановился без последствий. Лечение: антидота лакосамида не существует; проводят симптоматическую терапию; при необходимости возможно использование гемодиализа. Лекарственное взаимодействие Результаты исследований свидетельствуют о низкой вероятности взаимодействия лакосамида с другими препаратами. В доклинических исследованиях наблюдался синергизм или аддитивное противосудорожное действие в комбинации с леветирацетамом, карбамазепином, фенитоином, вальпроевой кислотой, ламотриджином, топираматом, габапентином. Лакосамид следует применять осторожно в сочетании с препаратами, вызывающими удлинение интервала PR (например, карбамазепином, ламотриджином, прегабалином) и антиаритмическими препаратами I класса. Однако в клинических исследованиях не было отмечено дополнительного удлинения интервала PR у больных, которые одновременно принимали лакосамид в комбинации с карбамазепином или ламотриджином. Лакосамид является субстратом цитохрома Р450 (CYP2C19). Мощные индукторы ферментов, такие как рифампицин или зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), могут вызвать умеренное снижение системной концентрации лакосамида. В связи с этим при назначении подобных препаратов или их отмене следует соблюдать осторожность. Лакосамид в любой терапевтической дозе не оказывает влияния на Css в плазме противосудорожных средств, в т.ч. леветирацетама, карбамазепина, карбамазепина эпоксида, ламотриджина, топирамата, окскарбазепина, фенитоина, вальпроевой кислоты, фенобарбитала, габапентина, клоназепама и зонизамида. Карбамазепин и вальпроевая кислота не оказывали влияния на концентрацию лакосамида в плазме. Сопутствующая терапия противосудорожными средствами, индуцирующими ферменты (карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом в различных дозах), снижала общую системную экспозицию лакосамида на 25%. Не выявлено признаков значимого взаимодействия между лакосамидом и пероральными контрацептивами этинилэстрадиолом и левоноргестрелом. Лакосамид не оказывает влияние на концентрацию прогестерона. Лакосамид не влияет на фармакокинетику дигоксина. Клинически значимого взаимодействия лакосамида и метформина не выявлено. Данных о взаимодействии лакосамида с этанолом нет. Омепразол в дозе 40 мг 1 раз/сут увеличивал AUC лакосамида на 19%. Этот эффект, возможно, не имеет клинического значения. При приеме однократной дозы лакосамид не влиял на фармакокинетику омепразола. Влияние других изоферментов цитохрома Р450 и других ферментов на метаболизм лакосамида точно не установлено. Лакосамид не является субстратом или ингибитором Р-гликопротеина. Связывание лакосамида с белками плазмы крови составляет менее 15%. В связи с этим клинически значимое взаимодействие с другими препаратами, связывающимися с белками, маловероятно. Условия хранения и отпуска из аптек Препарат в форме таблеток следует хранить при температуре не выше 30°С. Срок годности препарата Вимпат® Срок годности - 3 года. Препарат в форме сиропа следует хранить при температуре не выше 30°С. Срок годности - 2 года. Препарат в форме раствора для инфузий следует хранить при температуре не выше 25°С. Срок годности - 3 года. Препарат следует хранить в недоступном для детей месте. Условия реализации Препарат отпускается по рецепту. Регистрационные данные Международное непатентованное название Форма выпуска. Таблеткм Состав. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой розоватого цвета, овальные, двояковыпуклые, с выдавленной маркировкой "50" на одной стороне и "SP" - на другой. 1 таб. лакосамид 50 мг Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, гипролоза низкозамещенная, просолв HD 90 (целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный безводный), кросповидон, магния стеарат, гипролоза. Состав пленочной оболочки: опадрай II 85G20182 пурпурный (поливиниловый спирт, тальк, макрогол 3350, лецитин соевый, титана диоксид (Е171), краситель железа оксид красный (Е172), краситель железа оксид черный (Е172), краситель индиго кармин FD&C синий 2), опадрай YS-3-7413 прозрачный (макрогол 400, макрогол 8000, гипромеллоза 3 ср, гипромеллоза 6 ср, гипромеллоза 50 ср). АТХ: N03AX18 Lacosamide Регистрация Лекарственное средство ЛСР-009187/09 от 16.11.09 Владелец рег.удостоверения:ЮСБ ФАРМА С.А. (Бельгия). Производитель:EBEWE PHARMA, GmbH Nfg KG. (Австрия) или SCHWARZ PHARMA PRODUCTIONS, GmbH (Германия) или SCHWARZ PHARMA MANUFACTURING, Inc. (США) Представительство: Фармгруппа: Информация предоставлена
0 Руб.Бинафин таб. 250мг №14
Показания Онихомикоз, вызванный грибами дерматофитами: микозы волосистой части головы: Грибковые инфекции кожи - лечение дерматомикозов туловища, голеней, стоп, а также дрожжевых инфекций кожи, вызванных грибами рода Candida (например, Candida albicans) - в тех случаях, когда локализация, выраженность или распространенность инфекции обусловливают целесообразность пероральной терапии. Примечание: в отличие от Бинафина для местного применения, Бинафин таблетки не эффективен при разноцветном лишае. Противопоказания Противопоказания Повышенная чувствительность к тербинафину или любому другому компоненту, входящему в состав Бинафина. С осторожностью: Беременность Поскольку клинический опыт применения Бинафина у беременных женщин очень ограничен, препарат во время беременности применять не следует, если только потенциальный лечебный эффект не превышает возможный риск терапии. Тербинафин выделяется с грудным молоком, поэтому женщины, получающие Бинафин внутрь, не должны кормить грудью. Применение и дозы Длительность лечения зависит от показания и тяжести заболевания. Дети Данные о применении препарата у детей младше 2 лет ( масса тела которых обычно менее 12 кг) - отсутствуют. Препарат назначают один раз в день. Разовая доза зависит от массы тела и составляет для детей с массой тела менее 20 кг - 62,5 мг (1/4 таблетки по 250 мг или 1/2 таблетки по 125 мг): от 20 кг до 40 кг -125 мг (1 таблетка по 125 мг или 1/2 таблетки по 250 мг): более 40 кг -250 мг (1 таблетка по 250 мг). Взрослые Взрослым обычно назначают Бинафин по 1 табл. (250 мг) один раз в сутки. Инфекции кожных покровов. Рекомендуемая продолжительность лечения: Дерматомикоз стоп (межпальцевый, подошвенный или по типу носков): 2-6 недель: Дерматомикоз туловища, голеней - 2-4 недели: Кандидоз кожи - 2-4 недели. Полное исчезновение проявлений инфекций и жалоб, связанных с ней, может наступить только через несколько недель после микологического излечения. Инфекции волос и волосистой части головы Рекомендуемая продолжительность лечения: Микоз волосистой части головы: 4 недели Микозы волосистой части головы наблюдаются преимущественно у детей. Онихомикоз Продолжительность эффективного лечения Бинафином у большинства пациентов от 2 до 6 недель. При онихомикозе кистей в большинстве случаев достаточно 6 недель лечения. При онихомикозе стоп в большинстве случаев достаточно 12 недель лечения. Некоторым больным, которые имеют сниженную скорость роста ногтей, может потребоваться более длительное лечение. Оптимальный клинический эффект наблюдается спустя несколько месяцев после микологического излечения и прекращения терапии. Это определяется тем периодом времени, который необходим для отрастания здорового ногтя. Применение у лиц пожилого возраста Нет оснований предполагать, что для лиц пожилого возраста требуется изменять дозирование препарата или что у них отмечаются побочные действия, отличающиеся от таковых у пациентов более молодого возраста. В случае применения в этой возрастной группе препарата в таблетках следует учитывать возможность сопутствующего нарушения функции печени или почек. Применение у детей У детей старше 2 лет переносимость Бинафина для приема внутрь хорошая. Побочные эффекты и передозировка Побочные эффекты: Бинафин в целом переносится хорошо. Побочные действия обычно выражены слабо или умеренно и носят преходящий характер. Чаще всего (с частотой от 1 до 10%) отмечаются симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта (чувство переполнения желудка, потеря аппетита, диспепсия .тошнота, слабо выраженные боли в животе, диарея), нетяжелые кожные реакции (сыпь, крапивница), мышечно-скелетные реакции (артралгия, миалгия). С частотой от 0,1 до 1% встречаются нарушения вкусовых ощущений, включая их утрату (восстановление происходит в пределах нескольких недель после прекращения лечения): Редко с частотой от 0,01 до 0,1% в связи с лечением Бинафином сообщалось о гепатобилиарных нарушениях (первично связанных с холестазом, в том числе и о случаях печеночной недостаточности). Имеются сообщения о случаях печеночной недостаточности, некоторые из которых привели к летальному исходу или трансплантации печени, однако в большинстве случаев пациенты имели серьезные сопутствующие заболевания и связь случаев печеночной недостаточности с применением Бинафина была расценена как сомнительная. Имеются сообщения об очень редко (с частотой менее 0,01%) встречающихся серьезных кожных реакциях (синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, анафилактоидные реакции). Если развивается прогрессирующая кожная сыпь, лечение Бинафином следует прекратить. Имеются также сообщения об очень редко встречающихся гематологических нарушениях, таких как нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения. Имеются сообщения об очень редких случаях выпадения волос, хотя причинная связь этого явления с приемом препарата не установлена. Передозировка: Имеются сообщения о нескольких случаях передозировки Бинафина (принятая доза составила до 5 г), при которых отмечались головная боль, тошнота, боль в эпигастральной области и головокружение. Рекомендуемое в случае передозировки лечение включает мероприятия по выведению препарата, в первую очередь путем назначения активированного угля, промывания желудка, и, при необходимости, использование симптоматической поддерживающей терапии. Взаимодействие с другими ЛС: Результаты исследований, проведенных in vitro у здоровых добровольцев, показывают, что тербинафин обладает незначительным потенциалом для подавления или усиления клиренса большинства препаратов, которые метаболизируются при участии системы цитохрома Р450 (например, циклоспорина, терфенадина, толбутамида, триазолама или оральных контрацептивов). В исследованиях in vitro, тем не менее было выявлено, что тербинафин подавляет CYP2D6-опосредуемый метаболизм. Эти, полученные в опытах in vitro, данные могут оказаться клинически значимыми для тех препаратов, которые преимущественно метаболизируются этим ферментом, таких как трициклические антидепрессанты, бета-адреноблокаторы, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и ингибиторы моноаминооксидазы В типа- в том случае, если применяемый одновременно препарат имеет малый диапазон терапевтической концентрации. У пациенток, одновременно принимавших Бинафин и пероральные контрацептивы, в некоторых случаях отмечена нерегулярность менструального цикла, хотя частота этих нарушений оставалась в пределах величины, отмечающейся у пациенток, применяющих только пероральные контрацептивы. С другой стороны, общий клиренс тербинафина может ускоряться теми лекарственными препаратами, которые ускоряют метаболизм (такими как рафампицин) и может замедляться препаратами, которые ингибируют цитохром Р450 (такими как циметидин). В тех случаях, когда необходимо одновременное применение указанных препаратов, может потребоваться адекватная коррекция дозы Бинафина. Фармакологическое действие и фармакокинетика Тербинафин - представляет собой аллиламин, который обладает широким спектром действия в отношении грибов, вызывающих заболевания кожи, волос и ногтей, в том числе дерматофитов, таких как Trichophyton (например, T.rubrum, T.mentagrophytes, T.tonsurans, T.verrucosum, T.violaceum), Microsporum (например, M. Canis), Epidermophyton floccosum, а также дрожжеподобных грибов рода Candida (например, Candida albicans) и Pityrosporum. В низких концентрациях тербинафин оказывает фунгицидное действие в отношении дерматофитов, плесневых грибов и некоторых диморфных грибов. Активность в отношении дрожжеподобных грибов, в зависимости от их вида, может быть фунгицидной или фунгистатической. Тербинафин специфически подавляет ранний этап биосинтеза стеринов в клетке гриба. Это ведет к дефициту эргостерина и внутриклеточному накоплению сквалена, что вызывает гибель клетки гриба. Действие тербинафина осуществляется путем ингибирования фермента скваленэпоксидазы в клеточной мембране гриба. Этот фермент не относится к системе цитохрома Р450. Тербинафин не оказывает влияния на метаболизм гормонов или других лекарственных препаратов. При назначении Бинафина внутрь в коже, волосах и ногтях создаются концентрации препарата, обеспечивающие фунгицидное действие. Фармакокинетика: После однократного приема тербинафина внутрь в дозе 250 мг максимальная концентрация препарата в плазме крови достигается через 2 часа и составляет 0,97 мкг/мл. Период полуабсорбции составляет 0,8 часа: а период полураспределения - 4,6 часа. Не требуется коррекции дозы препарата при одновременном приеме с пищей. Тербинафин в значительной степени связывается с белками плазмы крови (99%), быстро проникает в дермальный слой кожи и концентрируется в липофильном роговом слое. Тербинафин также проникает в секрет сальных желез, что приводит к созданию высоких концентраций в волосяных фолликулах, волосах, и в коже, богатой сальными железами. Показано также, что тербинафин проникает в ногтевые пластинки в первые несколько недель после начала терапии. Тербинафин метаболизируется быстро и в существенной степени при участии как минимум семи изоферментов цитохрома Р450, при этом основную роль играют изоферменты CYP2C9, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C8 и CYP2C19. В результате биотрансформации тербинафина образуются метаболиты, не обладающие противогрибковой активностью и выводящиеся преимущественно с мочой. Конечный период полувыведения препарата 17 часов. Каких либо доказательств кумуляции препарата в организме не имеется. Не выявлено изменений равновесной концентрации Бинафина в плазме в зависимости от возраста, но у больных с нарушением функции почек или печени может быть замедлена скорость выведения препарата, что приводит к более высоким концентрациям тербинафина в плазме крови. В фармакокинетических исследованиях разовой дозы Бинафина у больных с сопутствующими заболеваниями печени была показана возможность снижения клиренса препарата на 50%. Особые указания Если в процессе лечения Бинафином у больного отмечаются явления, позволяющие предположить нарушения функции печени, такие как необъяснимая стойкая тошнота, рвота отсутствие аппетита, усталость, желтуха, боли в правом подреберье, темная моча или обесцвеченный кал, в этом случае следует подтвердить печеночное происхождение этих симптомов (определение сывороточных концентраций АЛТ, ACT) и отменить лечение Бинафином. Пациент должен быть предупрежден о необходимости обратиться к врачу в случае появления у него подобных симптомов. Поскольку перспективные клинические исследования по изучению курсового применения Бинафина у больных с сопутствующими хроническими или активными заболеваниями печени не проводились, его назначение данному контингенту больных не рекомендуется. Больные с нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 50 мл/мин или уровень креатинина сыворотки более 300 мкмоль/л) должны получать половину обычной дозы препарата. В исследованиях in vitro было выявлено, что тербинафин подавляет метаболизм, опосредуемый ферментом цитохром 2D6 (CYP2D6). Поэтому необходимо осуществлять постоянное наблюдение за больными, получающими одновременно с Бинафином лечение препаратами, преимущественно метаболизирующимися с участием этого фермента, такими как трициклические антидепрессанты, бета-адреноблокаторы, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и ингибиторы моноаминооксидазы В типа, в том случае, если применяемый одновременно препарат имеет малый диапазон терапевтической концентрации. Влияние на способность управлять транспортными средствами: Данные о влиянии Бинафина на способность водить автомобиль и работать с механизмами отсутствуют. Условия хранения и отпуска из аптек Условия хранения:В сухом месте, при температуре не выше 25°С Отпуск из аптек: По рецепту Регистрационные данные Торговое название Бинафин Международное непатентованное название:Тербинафин. Форма выпуска:таблетки. Состав:Каждая таблетка содержит: Активное вещество: тербинафина гидрохлорид 141 мг и 283 мг, что соответствует тербинафину 125 мг и 250 мг. Другие вспомогательные вещества: микрокристаллическая целлюлоза, крахмал, повидон, натрия метилпарабен, натрия лаурилсульфат, коллоидальный кремния диоксид, магния стеарат, натрия крахмал гликолат, тальк. АТХ: Регистрация: Лекарственное средство П N014467/01-2002 Фармгруппа: Противогрибковое средство. Дата регистрации: 17.11.2008. Окончание регстрации: . Описание:От белого до белого с желтоватым оттенком цвета, круглые, двояковыпуклые таблетки. От белого до белого с желтоватым оттенком цвета, круглые плоские таблетки со срезанными краями и разделительной насечкой с одной стороны. Упаковка:Таблетки по 125 мг, 250 мг 250 мг. По 10, 14, 20 таблеток в блистер из ПВХ-алюминиевой фольги. По 1 или 2 блистера помещают в картонную коробку вместе с инструкцией по применению. Срок годности:3 года. Не использовать после истечения срока годности. Владелец рег.удостоверения:ШРЕЯ ЛАЙФ САЕНСИЗ Пвт. Лтд. Производитель:SHREYA LIFE SCIENCES, Pvt. Ltd. Представительство:ШРЕЯ ЛАЙФ САЕНСИЗ Пвт. Лтд
0 Руб.Canpol - Прорезыватель водный охлаждающий, автомобиль, 0+
Прорезыватель водный охлаждающий - автомобиль, 0+ Поверхность прорезывателя мягкая и приятная на ощупь, в то же время устойчива к укусам малыша. Внутри находится дистилированная вода. Водные прорезыватели рекомендуется использовать, когда десны опухшие и красные, т.е. до появления зубов. Рекомендуется поместить прорезыватель на несколько минут в холодильник и после этого дать ребенку, приятный холод остудит и облегчит боль в деснах. Особенности: - легкий - удобно ложится в ручку малыша - дистилировааная вода внутри позволяет охлаждать прорезыватель в холодильнике
465 Руб.ORTOFIX Подушка ортопедическая на стул под поясницу анатомическая автомобиль для путешествий
ORTOFIX Подушка ортопедическая на стул под поясницу анатомическая автомобиль для путешествий Текстиль
2500 Руб.DROVO Деревянный конструктор 3D автомобиль Родстер 007 1.0
DROVO Деревянный конструктор 3D автомобиль Родстер 007 1.0 Игрушки
1340 Руб.AROMA-GARDEN Ароматизатор-САШЕ Новый Автомобиль(New car)
AROMA-GARDEN Ароматизатор-САШЕ Новый Автомобиль(New car) Ароматы для дома
180 Руб.
Набор слесарных инструментов Thorvik, UTS0082, 1/2", 1/4", сталь, кейс, 82 предмета
Привыкли сами обслуживать автомобиль и выполнять ремонтные работы по дому? Тогда вы точно оцените универсальный набор THORVIK. В нем 82 предмета, чтобы вы нашли подход к любому крепежу. Открутите гайку, винт, болт или саморез – для этого есть множество на
9090 Руб.Щетка для снега телескопическая, 57-90 см, со скребком, Tornado, AD-04552
Щетка со скребком для удаления снега и льда - прочный и надежный инструмент, при помощи которого можно эффективно и быстро очистить автомобиль от выпавшего и намерзшего снега. Щетка для снега со скребком изготавливается с применением мягкой полимерной щет
399 Руб.Кубок из коричневого нефрита, 11,6х7,9 см
Кубок из коричневого нефрита, 11,6х 7,9 см, 100% натуральные камни и минералы с бесплатной доставкой по РФ от 3000р, получите скидку 3% уже на первый заказ
65000 Руб.Семена Перец сладкий, Кубок победителю F1, 0.1 г, белая упаковка, Седек
Перец сладкий Кубок Победителю F1 - это среднеспелый гибрид для открытого грунта и пленочных укрытий, вступает в плодоношение на 111-115 день от всходов. Растение полураскидистое, среднерослое, высотой 50-60 см. Плоды пониклые, крупные, кубовидные, 3-4-х
14 Руб.Велметия таб. п/о 1000мг+50мг №56
Показания Монотерапия Препарат показан в качестве стартовой терапии больным сахарным диабетом 2 типа для улучшения контроля над гликемией, если соблюдение диеты и режима физических нагрузок не позволяют добиться адекватного контроля. Препарат показан в качестве дополнения к диете и режиму физических нагрузок для улучшения контроля над гликемией у больных сахарным диабетом 2 типа, не достигших адекватного контроля на фоне монотерапии метформином или ситаглиптином, либо после неуспешного комбинированного лечения двумя препаратами. Комбинированная терапия Препарат показан пациентам с сахарным диабетом 2 типа для улучшения контроля гликемии в комбинации с производными сульфонилмочевины (тройная комбинация: метформин + ситаглиптин + производное сульфонилмочевины), когда диета и режим физических нагрузок в сочетание с двумя из этих трех препаратов: метформин, ситаглиптин или производные сульфонилмочевины не приводят к адекватному гликемическому контролю. Препарат показан пациентам с сахарным диабетом 2 типа для улучшения контроля гликемии в комбинации с тиазолидиндионами (агонистами PPARγ -рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом), когда диета и режим физических нагрузок в сочетание с двумя из трех этих препаратов: метформин, ситаглиптин или тиазолидиндион не приводят к адекватному гликемическому контролю. Препарат показан пациентам с сахарным диабетом 2 типа для улучшения контроля гликемии в комбинации с инсулином, когда диета и режим физических нагрузок в сочетание с инсулином не приводят к адекватному гликемическому контролю. Противопоказания Противопоказания - известная повышенная чувствительность к ситаглиптину, метформину или какому-либо из компонентов препарата - сахарный диабет 1 типа- заболевание почек или снижение функции почек (при концентрации креатинина сыворотки 1,5 мг/дл и 1,4 мг/дл у мужчин и женщин, соответственно, или снижении клиренса креатинина (<: 60 мл/мин), в том числе вследствие сердечно-сосудистого коллапса (шока), острого инфаркта миокарда или септицемии- острые состояния, протекающие с риском развития нарушений функции почек- дегидратация (при диарее, рвоте), лихорадка, тяжёлые инфекционные заболевания- состояния гипоксии (шок, сепсис, почечные инфекции, бронхо-легочные заболевания)- острый или хронический метаболический ацидоз, включая диабетический кетоацидоз (с комой или без)- клинически выраженные проявления острых и хронических заболеваний, которые могут приводить к развитию тканевой гипоксии (в том числе, сердечная или дыхательная недостаточность, острый инфаркт миокарда)- обширные хирургические операции и травмы, когда показано проведение инсулинотерапии (см. раздел "Особые указания")- печеночная недостаточность, нарушение функции печени- хронический алкоголизм, острое отравление алкоголем- беременность, период грудного вскармливания- лактоацидоз (в т.ч. и в анамнезе)- применение в течение не менее 48 ч. до и в течение 48 ч. после проведения радиоизотопных или рентгенологических исследований с введением йодсодержащего контрастного вещества (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами")- соблюдение гипокалорийной диеты (менее 1000 ккал/сут)- детский возраст до 18 лет. С осторожностью: Применение у пожилых Поскольку основным путем выведения ситаглиптина и метформина являются почки, и поскольку с возрастом выделительная функция почек снижается, меры предосторожности при назначении препарата нарастают пропорционально возрасту. Пожилым пациентам проводят тщательный подбор дозы и регулярный контроль функции почек (см. "Особые указания", Мониторинг функции почек). Ситаглиптин. По данным клинических исследований эффективность и безопасность ситаглиптина у пожилых (>:65 лет) пациентов была сравнима с эффективностью и безопасностью у молодых (<:65 лет). Метформин. Число пожилых пациентов среди участников контролируемых исследований метформина было недостаточным для вынесения формального заключения о возрастных различиях в эффективности и безопасности препарата, хотя по имеющимся данным таких различий не наблюдали. Поскольку метформин выводится преимущественно почками, и при их нарушенной функции возрастает вероятность побочных реакций, препарат следует назначать только пациентам с подтвержденной нормальной функцией почек (см. "Противопоказания"). Беременность Не проводилось адекватно контролируемых исследований препарата или его компонентов у беременных, следовательно, данных о безопасности его применения у беременных женщин нет. Препарат, как и другие пероральные гипогликемические препараты, не рекомендован к применению во время беременности. Не проводилось экспериментальных исследований комбинированного препарата для оценки его влияния на репродуктивную функцию. Приводятся только имеющиеся данные из исследований ситаглиптина и метформина. Ситаглиптин. Ситаглиптин не продемонстрировал тератогенности в период органогенеза при пероральном введении крысам в суточных дозах до 250 мг/кг или кроликам в дозах до 125 мг/кг (что преывшает плазменную экспозицию препарата у человека в 32 и 22 раза, соответственно, после приема рекомендованной суточной терапевтической дозы 100 мг). Отмечали незначительное увеличение частоты мальформации ребер у потомства (отсутствие, гипоплазия, искривление) при пероральном введении препарата в суточных дозах 1000 мг/кг (что превышает экспозицию у человека примерно в 100 раз после приема рекомендованной суточной дозы 100 мг). Незначительное снижение массы тела у обоих полов потомства крыс в период грудного вскармливания и снижение темпов прибавки в весе по окончании грудного вскармливания у самцов при пероральном введении беременным самкам препарата в суточной дозе 1000 мг/кг. Тем не менее, данные экспериментальнх репродуктивных исследований не всегда соотносятся напрямую с влиянием препарата на репродуктивную функцию человека. Метформин. Метформин не продемонстрировал тератогенности при пероральном введении крысам в суточных дозах до 600 мг/кг. Это преывшает плазменную экспозицию препарата у человека в 2 и 6 раз (у крыс и кроликов, соответственно) после приема максимальной рекомендованной суточной терапевтической дозы 2000 мг. Значения плазменной концентрации препарата у плода свидетельствуют о частичном плацентарном переносе. Экспериментальные исследования по определению секреции компонентов комбинированного препарата в грудное молоко не проводились. По данным исследований по отдельным препаратам, как ситаглиптин, так и метформин секретируются в грудное молоко крыс. Данных о секреции ситаглиптина в грудное молоко человека нет. Следовательно, препарат не следует назначать в период лактации. Применение и дозы Общая информация: Режим дозирования препарата должен подбираться индивидуально, исходя из текущей терапии, эффективности и переносимости, но не превышая максимальную рекомендуемую суточную дозу ситаглиптина 100 мг. Препарат обычно назначают в режиме 2 раза в день во время еды, с постепенным увеличением дозы, с целью минимизации возможных побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), характерных для метформина. Рекомендации по дозированию:Начальная доза препарата зависит от текущей гипогликемической терапии. Препарат принимают 2 раза в день во время еды. Предлагаются следующие дозировки препарата:500 мг метформина / 50 мг ситаглиптина 850 мг метформина / 50 мг ситаглиптина 1000 мг метформина / 50 мг ситаглиптина Стартовая терапия:Больным сахарным диабетом 2 типа с неадекватным гликемическим контролем на фоне соблюдения диеты и режима физических нагрузок рекомендуемая стартовая доза препарата составляет 500 мг метформина / 50 мг ситаглиптина 2 раза в день. Впоследствии дозу можно увеличить до 1000 мг метформина / 50 мг ситаглиптина 2 раза в день. Для пациентов, не достигших адекватного контроля на монотерапии метформином:Рекомендуемая стартовая доза препарата для пациентов, не достигших адекватного контроля на монотерапии метформином должна обеспечить рекомендуемую терапевтическую суточную дозу ситаглиптина 100 мг, т.е. по 50 мг ситаглиптина 2 раза в день плюс текущая доза метформина. Для пациентов, не достигших адекватного контроля на монотерапии ситаглиптином:Рекомендуемая стартовая доза препарата для пациентов, не достигших адекватного контроля на монотерапии ситаглиптином, составляет 500 мг метформина / 50 мг ситаглиптина 2 раза в день. В дальнейшем доза может бытьувеличена до 1000 мг метформина / 50 мг ситаглиптина 2 раза в день. Пациентам, принимающим скорректированную ввиду почечной недостаточности дозу ситаглиптина, лечение препаратом противопоказано (см. "Противопоказания"). Для пациентов, принимающих комбинацию препаратов ситаглиптин и метформин: При переходе с комбинированного лечения ситаглиптином и метформином стартовая доза препарата может быть эквивалентной дозам принимаемых по отдельности ситаглиптина и метформина. Для пациентов, принимающих два из перечисленных трех гипогликемических препаратов - ситаглиптин, метформин или производные сулъфонилмочевины: Стартовая доза препарата должна обеспечить рекомендуемую терапевтическую суточную дозу ситаглиптина 100 мг, т.е. по 50 мг ситаглиптина 2 раза в день. Стартовую дозу метформина определяют исходя из уровня гликемического контроля и текущей (если пациент принимает этот препарат) дозы метформина. Увеличение дозы метформина должно быть постепенным для минимизации связанных с ним побочных эффектов со стороны ЖКТ. Пациентам, принимающим производное сулъфонилмочевины, будет рациональным снизить текущую дозу для снижения риска сульфонил-индуцированной гипогликемии (см. "Особые указания"). Для пациентов, принимающих два из перечисленных трех гипогликемических препаратов - ситаглиптин, метформин или агонисты PPARγ - рецепторов (тиазолидиндионы):Стартовая доза препарата должна соответствовать суточной дозе ситаглиптина 100 мг, т.е. по 50 мг ситаглиптина 2 раза в день и ранее принимаемой дозе метформина. В случае необходимости увеличения дозы метформина рекомендована постепенная титрация препарата для избежания гастроинтенстинальных побочных эффектов. Для пациентов, принимающих два из перечисленных трех гипогликемических препаратов - ситаглиптин, метформин или инсулин:Стартовая доза препарата должна соответствовать суточной дозе ситаглиптина 100 мг, т.е. по 50 мг ситаглиптина 2 раза в день и ранее принимаемой дозе метформина. В случае необходимости увеличения дозы метформина рекомендована постепенная титрация препарата для избежания гастро-интенстинальных побочных эффектов. Пациентам может потребоваться снижение дозы инсулина для предотвращения риска гипогликемии (см. "Особые указания"). Специальных исследований по оценке безопасности и эффективности перехода с лечения другими гипогликемическими препаратами на лечение комбинированным препаратом не проводилось. Любые изменения в лечении сахарного диабета 2 типа должны проводиться с осторожностью и под контролем соответствующих параметров с учетом возможных изменений гликемического контроля. Применение у детей. Безопасность препарата у детей и подростков моложе 18 лет не изучалась. Побочные эффекты и передозировка Побочные эффекты: В плацебо-контролируемых исследованиях комбинированное лечение ситаглиптином и метформином в целом хорошо переносилось пациентами с сахарным диабетом 2 типа. Частота побочных эффектов при комбинированном лечении ситаглиптином и метформином была сравнимой с частотой при приеме метформина в комбинации с плацебо. Комбинированное лечение ситаглинтином и метформином. Стартовая теpaпияВ 24-недельном плацебо-контролируемом факториальном исследовании начальной комбинированной терапии ситаглиптином и метформином (ситаглиптин 50 мг +метформин 500 мг или 1000 мг х 2 раза в сутки) в группе комбинированной терапии по сравнению с группами монотерапииметформином (500 мг или 1000 мг х 2 раза в сутки), ситаглиптином (100 мг 1 раз в сутки) или плацебо наблюдались следующие связанные с приемом препарата нежелательные реакции, наблюдавшиеся с частотой 1% в группе комбинированного лечения и чаще, чем в группе плацебо: диарея (ситаглиптин + метформин - 3,5%, метформин - 3,3%, ситаглиптин - 0,0%, плацебо -1,1 %), тошнота (1,6%, 2.5%, 0,0% и 0,6%), диспепсия (1,3%, 1,1%. 0,0% и 0,0%), метеоризм (1,3%, 0,5%, 0,0% и 0,0%), рвота (1,1%. 0,3%. 0,0% и 0,0%), головная боль (1,3%, 1,1%, 0,6% и 0,0%) и гипогликемия (1,1%, 0,5%, 0,6% и 0,0%). Добавление ситаглиптина к текущей терапии метформином В 24-недельном плацебо-контролируемом исследовании при добавлении ситаглиптииа в дозе 100 мг/сут к текущему лечению метформином единственной нежелательной реакцией, связанной с приемом препарата и наблюдавшейся с частотой 1% в группе лечения с ситаглиптином и чаще, чем в группе с плацебо, была тошнота (ситаглиптин + метформин - 1,1%, плацебо + метформин - 0,4%). Гиногликемия и нежелательные реакции со стороны ЖКТВ плацебо-контролируемых исследованиях комбинированного лечения ситаглиптином и метформином частота развития гипогликемии (независимо от причинно-следственной связи) в группах комбинированной терапии была сопоставимой с частотой в группах лечения метформином в сочетании с плацебо (1,3-1,6% и 2,1% соответственно). Частота отслеживаемых нежелательных реакций со стороны ЖКТ (независимо от причинно-следственной связи) в группах комбинированного лечения ситаглиптином и метформином была сопоставимой с частотой в группах монотерапии метформином: диарея (ситаглиптин +метформин - 7,5%, метформин - 7,7%), тошнота (4,8%, 5,5%), рвота (2,1%. 0,5%), боль в животе (3,0%, 3,8%). Во всех исследованиях нежелательные реакции в виде гипогликемии регистрировались на основании всех сообщений о клинически выраженных симптомах гипогликемии: дополнительное измерение концентрации глюкозы в крови не требовалось. Комбинированное лечение ситаглиптином, метформином и производным сульфонилмочевиныВ 24-недельном плацебо-контролируемом исследовании с применением ситаглиптина в дозе 100 мг/сут на фоне текущего комбинированного лечения глимепиридом в дозе 4 мг/сут и метформином в дозе 1500 мг/сут наблюдались следующие связанные с приемом препарата нежелательные реакции, наблюдавшиеся с частотой 1% в группе лечения с ситаглиптином и чаще, чем в группе с плацебо: гипогликемия (ситаглиптин - 13,8%, плацебо - 0,9%), запор (1,7% и 0,0%). Комбинированное лечение ситаглиптином, метформином и агонистом PPARγ По данным плацебо-контролируемого исследования с применением ситаглиптина в дозе 100 мг/сут на фоне текущего комбинированного лечения росиглитазоном и метформином на 18 неделе лечения наблюдались следующие связанные с приемом препарата нежелательные реакции, наблюдавшиеся с частотой 1% в группе лечения с ситаглиптином и чаще, чем в группе с плацебо: головная боль (ситаглиптин - 2,4%, плацебо - 0,0%), диарея (1,8%, 1,1%), тошнота (1,2%, 1,1%), гипогликемия (1,2%. 0,0%), рвота (1,2%, 0.0%). На 54 неделе комбинированного лечения наблюдались следующие связанные с приемом препарата нежелательные реакции, наблюдавшиеся с частотой 1% в группе лечения с ситаглиптином и чаще, чем в группе с плацебо: головная боль (ситаглиптин -2,4%, плацебо - 0,0%), гипогликемия (2.4%, 0,0%), инфекции верхних дыхательных путей (1,8%, 0,0%), тошнота (1,2%, 1,1 %), кашель (1,2%. 0,0%), грибковые инфекции кожи (1,2%, 0,0%), периферические отеки (1,2%. 0,0%), рвота (1,2%, 0,0%). Комбинированное лечение ситаглиптином, метформином и инсулиномВ 24-недельном плацебо-контролируемом исследовании с применением ситаглиптина в дозе 100 мг/сут на фоне текущегокомбинированного лечения метформином в дозе 1500 мг/сут и постоянной дозы инсулина единственной нежелательной реакцией, связанной с приемом препарата и наблюдавшейся с частотой 1% в группе лечения с ситаглиптином и чаще, чем в группе с плацебо, была гипогликемия (ситаглиптин - 10,9%, плацебо - 5,2%). В другом 24-недельном исследовании, в котором пациенты получали ситаглиптин в качестве дополнительной терапии к терапии инсулином (с или без метформина), единственной нежелательной реакцией, наблюдавшейся с частотой 1% в группе лечения ситаглиптином и метформином, и чаще чем в группе плацебо и метформина, была рвота (ситаглиптин и метформин -1,1%, плацебо и метформин - 0,4%). ПанкреатитВ обобщенном анализе 19 двойных-слепых рандомизированных клинических исследований применения ситаглиптина (в дозе 100 мг/сут) или соответствующего препарата контроля (активного или плацебо) частота развития острого панкреатита составила 0,1 случай на 100 пациенто-лет лечения в каждой группе (см. раздел "Особые указания. Панкреатит"). Клинически значимых отклонений показателей жизненно важных функций или ЭКГ (включая длительность интервала QTc) на фоне комбинированной терапии ситаглиптином и метформином не наблюдали. Нежелательные реакции, обусловленные применением ситаглиптинаУ пациентов не наблюдалось нежелательных реакций, обусловленных приемом ситаглиптина, частота которых составила 1%. Нежелательные реакции, обусловленные применением метформина. Нежелательными реакциями, наблюдавшимися в группе метформина у >:5% пациентов и чаще, чем в группе с плацебо, являются диарея, тошнота/рвота, метеоризм, астения, диспепсия, дискомфорт в области живота и головная боль. Пострегистрационные наблюденияВ ходе пострегистрационного мониторинга применения препарата или ситаглиптина, входящего в его состав, в монотерапии и/или в комбинированной терапии с другими гипогликемическими средствами были выявлены дополнительные нежелательные явления. Поскольку эти данные были получены добровольно от популяции неопределенного размера, частоту и причинно-следственную связь данных нежелательных явлений с терапией определить невозможно. К ним относятся: реакции гиперчувствительности, в том числе анафилаксия: ангионевротический отек: кожная сыпь: крапивница: кожный васкулит: эксфолиативные кожные заболевания, включая синдром Стивенса-Джонсона: острый панкреатит, включая геморрагическую и некротическую формы с летальным и без летального исхода: ухудшение функции почек, включая острую почечную недостаточность (иногда требуется диализ): инфекции верхних дыхательных путей: назофарингит: запор: рвота: головная боль: артралгия: миалгия: боль в конечности: боль в спине: зуд. Изменения лабораторных показателей. Ситаглиптин. Частота отклонений лабораторных показателей в группах лечения ситаглиптином и метформином была сравнимой с частотой в группах лечения плацебо и метформином. В большинстве, но не во всех клинических исследованиях отмечали небольшое увеличение содержания лейкоцитов (приблизительно на 200/мкл по сравнению с плацебо, среднее содержание в начале лечения 6600/мкл), обусловленное увеличением количества нейтрофилов. Данное изменение не рассматривается как клинически значимое. МетформинВ контролируемых клинических исследованиях метформина продолжительностью 29 недель отмечали снижение нормальной концентрации цианокобаламина (витамина В12) до субнормальных значений в сыворотке крови примерно у 7% пациентов, без клинических проявлений. Подобное снижение, обусловленное избирательным нарушением всасывания витамина В12 (а именно, нарушением формирования комплекса с внутренним фактором Касла, необходимого для всасывания витамина В12), очень редко приводит к развитию анемии и легко корректируется отменой метформина или дополнительным приемом витамина В12 (см. раздел "Особые указания. Метформин"). Передозировка: Ситаглиптин. Во время клинических исследований у здоровых добровольцах однократный прием ситаглиптина в дозе до 800 мг в целом хорошо переносился. Минимальные изменения интервала QT, не считающиеся клинически значимыми, отмечались в одном из исследований ситаглиптина в суточной дозе 800 мг (см. Фармакодинамика, Влияние на электрофизиологию сердца). Доза свыше 800 мг в сутки у людей не изучалась.В клинических исследованиях многократного приема препарата (I фазы) каких-либо связанных с лечением ситаглиптином побочных реакций при приеме препарата в суточной дозе до 400 мг на протяжении 28 дней не отмечали.В случае передозировки необходимо начать стандартные поддерживающие мероприятия: удаление еще невсосавшегося препарата из ЖКТ, мониторирование показателей жизнедеятельности, включая ЭКГ, а также назначение симптоматической терапии при необходимости. Ситаглиптин слабо диализируется: по данным клинических исследований в течение 3-4 часового сеанса диализа выводилось только 13,5 % дозы. В случае клинической необходимости назначают пролонгированный гемодиализ. Данных об эффективности перитонеального диализа ситаглиптина нет. Метформин. Имели место случаи передозировки метформина, включая прием в количествах, превышающих 50 г (50 000 мг). Гипогликемию наблюдали примерно в 10 % всех случаев передозировки, однако четкая связь с передозировкой метформина не была установлена. Развитие лактоацидоза сопровождало примерно 32 % всех случаев передозировки метформина (см. "Особые указания", Метформин). Возможно экстренное проведение гемодиализа (метформин диализируется со скоростью до 170 мл/мин в условиях хорошей гемодинамики) для ускоренного выведения избытка метформина при подозрении на его передозировку. Взаимодействие с другими ЛС: Ситаглиптин и метформин. Одновременный прием многократных доз ситаглиптина (по 50 мг 2 раза в стуки) и метформина (по 1000 мг 2 раза в сутки) не сопровождался значимыми изменениями фармакокинетических параметров ситаглиптина или метформина у больных сахарным диабетом 2 типа. Исследований межлекарственного влияния на фармакокинетические параметры препарата не проводили, однако проведено достаточное количество подобных исследований по каждому из компонентов препарата, ситаглиптину и метформину. СитаглиптинВ исследованиях по взаимодействию с другими лекарственными средствами, ситаглиптин не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику следующих препаратов: метформина, росиглитазона, глибенкламида, симвастатина, варфарина, пероральных контрацептивов. Основываясь на этих данных, ситаглиптин не ингибирует изоферменты CYP системы цитохрома CYP3A4, 2С8 или 2С9. Данные in vitro свидетельствуют, что ситаглиптин также не подавляет изоферменты CYP2D6, 1А2, 2С19 и 2В6 и не индуцирует CYP3A4. По данным популяционного фармакокинетического анализа больных сахарным диабетом 2 типа сопутствующая терапия не оказывала клинически значимого влияния на фармакокинетику ситаглиптина. В исследовании оценивали ряд препаратов, наиболее часто используемых больными сахарным диабетом 2 типа, в том числе: гипохолестеринемические препараты (статины, фибраты, эзетимиб), антиагреганты (клопидогрел), гипотензивные препараты (ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангитензина II, бета-адреноблокаторы, блокаторы "медленных" кальциевых каналов, гидрохлоротиазид, анальгетики и нестероидные противовоспалительные препараты (напроксен, диклофенак, целекоксиб), антидепрессанты (бупропион, флуоксетин, сертралин), антигистаминные (цетиризин), ингибиторы протонной помпы (омепразол, лансопразол) и препараты для лечения эректильной дисфункции (силденафил). Отмечали увеличение AUC (11 %), а также средней Сmax (18 %) дигоксина при совместном применении с ситаглиптином. Это увеличение не считается клинически значимым, однако при одновременном приеме дигоксина рекомендуется наблюдение за пациентом. Отмечали увеличение AUC и Сmax ситаглиптина на 29 % и 68 %, соответственно, при совместном однократном пероральном приеме препарата ЯНУВИЯ™ в дозе 100 мг и циклоспорина (мощного ингибитора р-гликопротеина) в дозе 600 мг. Указанные изменения фармакокинетических параметров ситаглиптина не являются клинически значимыми. Метформин. Глибурид: в исследовании межлекарственного взаимодействия однократных доз метформина и глибурида у больных сахарным диабетом 2 типа не наблюдали каких-либо изменений фармакокинетических и фармакодинамических параметров метформина. Изменения значений AUC и Сmax глибурида были высоковариабельны. Недостаточная информация (однократный прием) и несоответствие плазменной концентрации глибурида наблюдаемым фармакодинамическим эффектам ставят под вопрос клиническую значимость этого взаимодействия. Фуросемид: в исследовании межлекарственного взаимодействия однократных доз метформина и фуросемида у здоровых добровольцев наблюдали изменение фармакокинетических параметров обоих препаратов. Фуросемид увеличивал значение концентрации Сmax метформина в плазме и цельной крови на 22 %, значение AUC метформина в цельной крови на 15 %, не изменяя при этом почечный клиренс препарата. Значения Сmax и AUC фуросемида, в свою очередь, снизились на 31 % и 12 %, соответственно, а период полувыведения снизился на 32 %, без существенных изменений почечного клиренса фуросемида. Информации о межлекарственном взаимодействии двух препаратов при длительном совместном применении нет. Нифедипин: при исследовании межлекарственного взаимодействия нифедипина и метформина после однократного приема препаратов здоровыми добровольцами выявили увеличение плазменных Сmax и AUC метформина на 20 % и 9 %, соответственно, а также увеличение количества выделяемого почками метформина. Тmax и период полувыведения метформина не изменились. В основе - увеличение абсорбции метформина в присутствии нифедипина. Влияние метформина на фармакокинетику нифедипина минимально. Катионные препараты: катионные препараты (т.е. амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен, триметоприм или ванкомицин), выделяемые путем канальцевой секреции, теоретически могут вступить во взаимодействие с метформином, конкурируя за совместно используемую почечную канальцевую транспортную систему. Подобную конкуренцию наблюдали при одновременном приеме метформина и циметидина здоровыми добровольцами в исследованиях однократных и многократных доз, с 60 % увеличением концентрации Сmax метформина в плазме и цельной крови и 40 % увеличением значения AUC метформина в плазме и цельной крови. В исследовании однократных доз период полувыведения метформина не изменялся. Метформин не влиял на фармакокинетику циметидина. И хотя указанные межлекарственные взаимодействия имеют, в основном, теоретическое значение (за исключением циметидина), рекомендуется тщательное наблюдение за пациентом и коррекция дозы препарата и/или вышеуказанных катионных препаратов, экскретируемых проксимальными отделами почечных канальцев, в случаях их одновременного приема. Другие: некоторые препараты обладают гипергликемическим потенциалом и могут вмешаться в налаженный контроль над гликемией. К ним относятся тиазидные и другие диуретики, глюкокортикостероиды, фенотиазины, препараты щитовидной железы, эстрогены, пероральные контрацептивы, фенитоин, никотиновая кислота, симпатомиметики, блокаторы "медленных" кальциевых каналов и изониазид. При назначении перечисленных препаратов пациенту, получающему препарат, рекомендуется тщательное наблюдение за параметрами гликемического контроля. При одновременном приеме здоровыми добровольцами метформина и пропранолола или метформина и ибупрофена не наблюдали изменения фармакокинетических параметров этих препаратов. Лишь незначительная пропорция метформина связывается с белками плазмы, следовательно, межлекарственные взаимодействия метформина с препаратами, активно связывающимися с белками плазмы (салицилатами, сульфаниламидами, хлорамфениколом и пробенецидом), маловероятны, в отличие от производных сульфонилмочевины, которые также активно связываются с белками плазмы. Фармакологическое действие и фармакокинетика Препарат представляет собой комбинацию двух гипогликемических препаратов с взаимодополняющим (комплементарным) механизмом действия, предназначенную для улучшения контроля гликемии у больных сахарным диабетом 2 типа: ситаглиптина, ингибитора фермента дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), и метформина, представителя класса бигуанидов. Ситаглиптин является активным при пероральном приеме, высоко селективным ингибитором ДПП-4, предназначенным для лечения сахарного диабета 2 типа. Фармакологические эффекты класса препаратов-ингибиторов ДПП-4 опосредованы активацией инкретинов. Ингибируя ДПП-4, ситаглиптин повышает концентрацию двух известных активных гормонов семейства инкретинов: глюкагоно-подобного пептида 1 (ГПП-1) и глюкозо-зависимого инсулинотропного полипептида (ГИП). Инкретины являются частью внутренней физиологической системы регуляции гомеостаза глюкозы. При нормальной или повышенной концентрации глюкозы крови ГПП-1 и ГИП способствуют увеличению синтеза и секреции инсулина бета-клетками поджелудочной железы. ГПП-1 также подавляет секрецию глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы, снижая, т.о, синтез глюкозы в печени. Этот механизм действия отличается от механизма действия производных сульфонилмочевины, которые стимулируют высвобождение инсулина и при низких концентрациях глюкозы крови, что чревато развитием сульфонил-индуцированной гипогликемии не только у больных сахарным диабетом 2 типа, но и у здоровых лиц. Будучи высокоселективным и эффективным ингибитором фермента ДШ1-4, ситаглиптин в терапевтических концентрациях не подавляет активности родственных ферментов ДПП-8 или ДПП-9. Ситаглиптин отличается по химической структуре и фармакологическому действию от аналогов ГПП-1, инсулина, производных сульфонилмочевины или меглитинидов, бигуанидов, агонистов гамма-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPARy), ингибиторов альфа-гликозидазы и аналогов амилина. Метформин. Метформин является гипогликемическим препаратом, повышающим толерантность к глюкозе у больных сахарным диабетом 2 типа, снижая базальную и постпрандиальную концентрацию глюкозы в крови. Его фармакологические механизмы действия отличаются от механизмов действия пероральных гипогликемических препаратов других классов. Метформин снижает синтез глюкозы в печени, снижает всасывание глюкозы в кишечнике и повышает чувствительность к инсулину путем усиления периферического захвата и утилизации глюкозы. В отличие от производных сульфонилмочевины метформин не вызывает гипогликемии ни у больных сахарным диабетом 2 типа, ни у здоровых людей (за исключением некоторых обстоятельств, см. "С осторожностью", Метформин) и не вызывает гиперинсулинемии. Во время лечения метформином секреция инсулина не изменяется, при этом концентрация инсулина натощак и суточное значение плазменной концентрации инсулина могут снизиться. Пероральный прием одной дозы ситаглиптина больными сахарным диабетом 2 типа приводит к подавлению активности фермента ДПП-4 на 24 ч, что сопровождается двух-трехкратным увеличением концентрации циркулирующих активных ГПП-1 и ГИП, увеличением плазменной концентрации инсулина и С-пептида, снижением концентрации глюкагона и плазменной концентрации глюкозы натощак, а также уменьшением амплитуды колебаний гликемии после глюкозной или пищевой нагрузки. Прием ситаглиптина в суточной дозе 100 мг в течение 4-6 месяцев значительно улучшал функцию бета-клеток поджелудочной железы у больных сахарным диабетом 2 типа, о чем свидетельствовали соответствующие изменения таких маркеров, как НОМА-β (оценка гомеостаза в модели-β), соотношение проинсулин/инсулин, оценка реакции бета-клеток поджелудочной железы по данным панели повторных тестов на толерантность к пище. По данным клинических исследований II и III фазы эффективность гликемического контроля ситаглиптина в режиме, 50 мг х 2 раза в сутки была сопоставимой с эффективностью режима 100 мг один раз в сутки.В рандомизированном плацебо-контролируемом двойном слепом с двойной иммитацией 4-периодном перекрестном исследовании у здоровых добровольцев изучали влияние ситаглиптина в комбинации с метформином, либо только ситаглиптина, либо только метформина, либо плацебо на изменение плазменных концентраций активного и общего ГПП-1 и глюкозы после приема пищи. Средневзвешенные значения концентрации активного ГПП-1 через 4 ч после приема пищи увеличивались примерно в 2 раза после приема только ситаглиптина или только метформина в сравнении с плацебо. Сочетанный прием ситаглиптина и метформина оебспечивал суммирование эффекта с 4-кратным увеличением концентрации активного ГПП-1 по сравнению с динамикой в группе плацебо. Прием только ситаглиптина сопровождался увеличением концентрации только активного ГПП-1 вследствие ингибирования фермента ДПП-4, в то время как прием только метформина сопровождался симметричным увеличением концентрации общего и активного ГПП-1. Полученные данные отражают различные механизмы в основе увеличения концентрации активного ГПП-1 после приема этих двух препаратов. Результаты исследования также продемонстрировали, что именно ситаглиптин, а не метформин обеспечивает прирост концентрации активного ГПП-1.В исследованиях у здоровых добровольцев прием ситаглиптина не сопровождался снижением концентрации глюкозы и не вызывал гипогликемии, что подтверждает глюкозо-зависимый характер инсулинотропного действия и подавления си
3030 Руб.Показания Монотерапия Препарат показан в качестве стартовой терапии больным сахарным диабетом 2 типа для улучшения контроля над гликемией, если соблюдение диеты и режима физических нагрузок не позволяют добиться адекватного контроля. Препарат показан в качестве дополнения к диете и режиму физических нагрузок для улучшения контроля над гликемией у больных сахарным диабетом 2 типа, не достигших адекватного контроля на фоне монотерапии метформином или ситаглиптином, либо после неуспешного комбинированного лечения двумя препаратами. Комбинированная терапия Препарат показан пациентам с сахарным диабетом 2 типа для улучшения контроля гликемии в комбинации с производными сульфонилмочевины (тройная комбинация: метформин + ситаглиптин + производное сульфонилмочевины), когда диета и режим физических нагрузок в сочетание с двумя из этих трех препаратов: метформин, ситаглиптин или производные сульфонилмочевины не приводят к адекватному гликемическому контролю. Препарат показан пациентам с сахарным диабетом 2 типа для улучшения контроля гликемии в комбинации с тиазолидиндионами (агонистами PPARγ -рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом), когда диета и режим физических нагрузок в сочетание с двумя из трех этих препаратов: метформин, ситаглиптин или тиазолидиндион не приводят к адекватному гликемическому контролю. Препарат показан пациентам с сахарным диабетом 2 типа для улучшения контроля гликемии в комбинации с инсулином, когда диета и режим физических нагрузок в сочетание с инсулином не приводят к адекватному гликемическому контролю. Противопоказания Противопоказания - известная повышенная чувствительность к ситаглиптину, метформину или какому-либо из компонентов препарата - сахарный диабет 1 типа- заболевание почек или снижение функции почек (при концентрации креатинина сыворотки 1,5 мг/дл и 1,4 мг/дл у мужчин и женщин, соответственно, или снижении клиренса креатинина (<: 60 мл/мин), в том числе вследствие сердечно-сосудистого коллапса (шока), острого инфаркта миокарда или септицемии- острые состояния, протекающие с риском развития нарушений функции почек- дегидратация (при диарее, рвоте), лихорадка, тяжёлые инфекционные заболевания- состояния гипоксии (шок, сепсис, почечные инфекции, бронхо-легочные заболевания)- острый или хронический метаболический ацидоз, включая диабетический кетоацидоз (с комой или без)- клинически выраженные проявления острых и хронических заболеваний, которые могут приводить к развитию тканевой гипоксии (в том числе, сердечная или дыхательная недостаточность, острый инфаркт миокарда)- обширные хирургические операции и травмы, когда показано проведение инсулинотерапии (см. раздел "Особые указания")- печеночная недостаточность, нарушение функции печени- хронический алкоголизм, острое отравление алкоголем- беременность, период грудного вскармливания- лактоацидоз (в т.ч. и в анамнезе)- применение в течение не менее 48 ч. до и в течение 48 ч. после проведения радиоизотопных или рентгенологических исследований с введением йодсодержащего контрастного вещества (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами")- соблюдение гипокалорийной диеты (менее 1000 ккал/сут)- детский возраст до 18 лет. С осторожностью: Применение у пожилых Поскольку основным путем выведения ситаглиптина и метформина являются почки, и поскольку с возрастом выделительная функция почек снижается, меры предосторожности при назначении препарата нарастают пропорционально возрасту. Пожилым пациентам проводят тщательный подбор дозы и регулярный контроль функции почек (см. "Особые указания", Мониторинг функции почек). Ситаглиптин. По данным клинических исследований эффективность и безопасность ситаглиптина у пожилых (>:65 лет) пациентов была сравнима с эффективностью и безопасностью у молодых (<:65 лет). Метформин. Число пожилых пациентов среди участников контролируемых исследований метформина было недостаточным для вынесения формального заключения о возрастных различиях в эффективности и безопасности препарата, хотя по имеющимся данным таких различий не наблюдали. Поскольку метформин выводится преимущественно почками, и при их нарушенной функции возрастает вероятность побочных реакций, препарат следует назначать только пациентам с подтвержденной нормальной функцией почек (см. "Противопоказания"). Беременность Не проводилось адекватно контролируемых исследований препарата или его компонентов у беременных, следовательно, данных о безопасности его применения у беременных женщин нет. Препарат, как и другие пероральные гипогликемические препараты, не рекомендован к применению во время беременности. Не проводилось экспериментальных исследований комбинированного препарата для оценки его влияния на репродуктивную функцию. Приводятся только имеющиеся данные из исследований ситаглиптина и метформина. Ситаглиптин. Ситаглиптин не продемонстрировал тератогенности в период органогенеза при пероральном введении крысам в суточных дозах до 250 мг/кг или кроликам в дозах до 125 мг/кг (что преывшает плазменную экспозицию препарата у человека в 32 и 22 раза, соответственно, после приема рекомендованной суточной терапевтической дозы 100 мг). Отмечали незначительное увеличение частоты мальформации ребер у потомства (отсутствие, гипоплазия, искривление) при пероральном введении препарата в суточных дозах 1000 мг/кг (что превышает экспозицию у человека примерно в 100 раз после приема рекомендованной суточной дозы 100 мг). Незначительное снижение массы тела у обоих полов потомства крыс в период грудного вскармливания и снижение темпов прибавки в весе по окончании грудного вскармливания у самцов при пероральном введении беременным самкам препарата в суточной дозе 1000 мг/кг. Тем не менее, данные экспериментальнх репродуктивных исследований не всегда соотносятся напрямую с влиянием препарата на репродуктивную функцию человека. Метформин. Метформин не продемонстрировал тератогенности при пероральном введении крысам в суточных дозах до 600 мг/кг. Это преывшает плазменную экспозицию препарата у человека в 2 и 6 раз (у крыс и кроликов, соответственно) после приема максимальной рекомендованной суточной терапевтической дозы 2000 мг. Значения плазменной концентрации препарата у плода свидетельствуют о частичном плацентарном переносе. Экспериментальные исследования по определению секреции компонентов комбинированного препарата в грудное молоко не проводились. По данным исследований по отдельным препаратам, как ситаглиптин, так и метформин секретируются в грудное молоко крыс. Данных о секреции ситаглиптина в грудное молоко человека нет. Следовательно, препарат не следует назначать в период лактации. Применение и дозы Общая информация: Режим дозирования препарата должен подбираться индивидуально, исходя из текущей терапии, эффективности и переносимости, но не превышая максимальную рекомендуемую суточную дозу ситаглиптина 100 мг. Препарат обычно назначают в режиме 2 раза в день во время еды, с постепенным увеличением дозы, с целью минимизации возможных побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), характерных для метформина. Рекомендации по дозированию:Начальная доза препарата зависит от текущей гипогликемической терапии. Препарат принимают 2 раза в день во время еды. Предлагаются следующие дозировки препарата:500 мг метформина / 50 мг ситаглиптина 850 мг метформина / 50 мг ситаглиптина 1000 мг метформина / 50 мг ситаглиптина Стартовая терапия:Больным сахарным диабетом 2 типа с неадекватным гликемическим контролем на фоне соблюдения диеты и режима физических нагрузок рекомендуемая стартовая доза препарата составляет 500 мг метформина / 50 мг ситаглиптина 2 раза в день. Впоследствии дозу можно увеличить до 1000 мг метформина / 50 мг ситаглиптина 2 раза в день. Для пациентов, не достигших адекватного контроля на монотерапии метформином:Рекомендуемая стартовая доза препарата для пациентов, не достигших адекватного контроля на монотерапии метформином должна обеспечить рекомендуемую терапевтическую суточную дозу ситаглиптина 100 мг, т.е. по 50 мг ситаглиптина 2 раза в день плюс текущая доза метформина. Для пациентов, не достигших адекватного контроля на монотерапии ситаглиптином:Рекомендуемая стартовая доза препарата для пациентов, не достигших адекватного контроля на монотерапии ситаглиптином, составляет 500 мг метформина / 50 мг ситаглиптина 2 раза в день. В дальнейшем доза может бытьувеличена до 1000 мг метформина / 50 мг ситаглиптина 2 раза в день. Пациентам, принимающим скорректированную ввиду почечной недостаточности дозу ситаглиптина, лечение препаратом противопоказано (см. "Противопоказания"). Для пациентов, принимающих комбинацию препаратов ситаглиптин и метформин: При переходе с комбинированного лечения ситаглиптином и метформином стартовая доза препарата может быть эквивалентной дозам принимаемых по отдельности ситаглиптина и метформина. Для пациентов, принимающих два из перечисленных трех гипогликемических препаратов - ситаглиптин, метформин или производные сулъфонилмочевины: Стартовая доза препарата должна обеспечить рекомендуемую терапевтическую суточную дозу ситаглиптина 100 мг, т.е. по 50 мг ситаглиптина 2 раза в день. Стартовую дозу метформина определяют исходя из уровня гликемического контроля и текущей (если пациент принимает этот препарат) дозы метформина. Увеличение дозы метформина должно быть постепенным для минимизации связанных с ним побочных эффектов со стороны ЖКТ. Пациентам, принимающим производное сулъфонилмочевины, будет рациональным снизить текущую дозу для снижения риска сульфонил-индуцированной гипогликемии (см. "Особые указания"). Для пациентов, принимающих два из перечисленных трех гипогликемических препаратов - ситаглиптин, метформин или агонисты PPARγ - рецепторов (тиазолидиндионы):Стартовая доза препарата должна соответствовать суточной дозе ситаглиптина 100 мг, т.е. по 50 мг ситаглиптина 2 раза в день и ранее принимаемой дозе метформина. В случае необходимости увеличения дозы метформина рекомендована постепенная титрация препарата для избежания гастроинтенстинальных побочных эффектов. Для пациентов, принимающих два из перечисленных трех гипогликемических препаратов - ситаглиптин, метформин или инсулин:Стартовая доза препарата должна соответствовать суточной дозе ситаглиптина 100 мг, т.е. по 50 мг ситаглиптина 2 раза в день и ранее принимаемой дозе метформина. В случае необходимости увеличения дозы метформина рекомендована постепенная титрация препарата для избежания гастро-интенстинальных побочных эффектов. Пациентам может потребоваться снижение дозы инсулина для предотвращения риска гипогликемии (см. "Особые указания"). Специальных исследований по оценке безопасности и эффективности перехода с лечения другими гипогликемическими препаратами на лечение комбинированным препаратом не проводилось. Любые изменения в лечении сахарного диабета 2 типа должны проводиться с осторожностью и под контролем соответствующих параметров с учетом возможных изменений гликемического контроля. Применение у детей. Безопасность препарата у детей и подростков моложе 18 лет не изучалась. Побочные эффекты и передозировка Побочные эффекты: В плацебо-контролируемых исследованиях комбинированное лечение ситаглиптином и метформином в целом хорошо переносилось пациентами с сахарным диабетом 2 типа. Частота побочных эффектов при комбинированном лечении ситаглиптином и метформином была сравнимой с частотой при приеме метформина в комбинации с плацебо. Комбинированное лечение ситаглинтином и метформином. Стартовая теpaпияВ 24-недельном плацебо-контролируемом факториальном исследовании начальной комбинированной терапии ситаглиптином и метформином (ситаглиптин 50 мг +метформин 500 мг или 1000 мг х 2 раза в сутки) в группе комбинированной терапии по сравнению с группами монотерапииметформином (500 мг или 1000 мг х 2 раза в сутки), ситаглиптином (100 мг 1 раз в сутки) или плацебо наблюдались следующие связанные с приемом препарата нежелательные реакции, наблюдавшиеся с частотой 1% в группе комбинированного лечения и чаще, чем в группе плацебо: диарея (ситаглиптин + метформин - 3,5%, метформин - 3,3%, ситаглиптин - 0,0%, плацебо -1,1 %), тошнота (1,6%, 2.5%, 0,0% и 0,6%), диспепсия (1,3%, 1,1%. 0,0% и 0,0%), метеоризм (1,3%, 0,5%, 0,0% и 0,0%), рвота (1,1%. 0,3%. 0,0% и 0,0%), головная боль (1,3%, 1,1%, 0,6% и 0,0%) и гипогликемия (1,1%, 0,5%, 0,6% и 0,0%). Добавление ситаглиптина к текущей терапии метформином В 24-недельном плацебо-контролируемом исследовании при добавлении ситаглиптииа в дозе 100 мг/сут к текущему лечению метформином единственной нежелательной реакцией, связанной с приемом препарата и наблюдавшейся с частотой 1% в группе лечения с ситаглиптином и чаще, чем в группе с плацебо, была тошнота (ситаглиптин + метформин - 1,1%, плацебо + метформин - 0,4%). Гиногликемия и нежелательные реакции со стороны ЖКТВ плацебо-контролируемых исследованиях комбинированного лечения ситаглиптином и метформином частота развития гипогликемии (независимо от причинно-следственной связи) в группах комбинированной терапии была сопоставимой с частотой в группах лечения метформином в сочетании с плацебо (1,3-1,6% и 2,1% соответственно). Частота отслеживаемых нежелательных реакций со стороны ЖКТ (независимо от причинно-следственной связи) в группах комбинированного лечения ситаглиптином и метформином была сопоставимой с частотой в группах монотерапии метформином: диарея (ситаглиптин +метформин - 7,5%, метформин - 7,7%), тошнота (4,8%, 5,5%), рвота (2,1%. 0,5%), боль в животе (3,0%, 3,8%). Во всех исследованиях нежелательные реакции в виде гипогликемии регистрировались на основании всех сообщений о клинически выраженных симптомах гипогликемии: дополнительное измерение концентрации глюкозы в крови не требовалось. Комбинированное лечение ситаглиптином, метформином и производным сульфонилмочевиныВ 24-недельном плацебо-контролируемом исследовании с применением ситаглиптина в дозе 100 мг/сут на фоне текущего комбинированного лечения глимепиридом в дозе 4 мг/сут и метформином в дозе 1500 мг/сут наблюдались следующие связанные с приемом препарата нежелательные реакции, наблюдавшиеся с частотой 1% в группе лечения с ситаглиптином и чаще, чем в группе с плацебо: гипогликемия (ситаглиптин - 13,8%, плацебо - 0,9%), запор (1,7% и 0,0%). Комбинированное лечение ситаглиптином, метформином и агонистом PPARγ По данным плацебо-контролируемого исследования с применением ситаглиптина в дозе 100 мг/сут на фоне текущего комбинированного лечения росиглитазоном и метформином на 18 неделе лечения наблюдались следующие связанные с приемом препарата нежелательные реакции, наблюдавшиеся с частотой 1% в группе лечения с ситаглиптином и чаще, чем в группе с плацебо: головная боль (ситаглиптин - 2,4%, плацебо - 0,0%), диарея (1,8%, 1,1%), тошнота (1,2%, 1,1%), гипогликемия (1,2%. 0,0%), рвота (1,2%, 0.0%). На 54 неделе комбинированного лечения наблюдались следующие связанные с приемом препарата нежелательные реакции, наблюдавшиеся с частотой 1% в группе лечения с ситаглиптином и чаще, чем в группе с плацебо: головная боль (ситаглиптин -2,4%, плацебо - 0,0%), гипогликемия (2.4%, 0,0%), инфекции верхних дыхательных путей (1,8%, 0,0%), тошнота (1,2%, 1,1 %), кашель (1,2%. 0,0%), грибковые инфекции кожи (1,2%, 0,0%), периферические отеки (1,2%. 0,0%), рвота (1,2%, 0,0%). Комбинированное лечение ситаглиптином, метформином и инсулиномВ 24-недельном плацебо-контролируемом исследовании с применением ситаглиптина в дозе 100 мг/сут на фоне текущегокомбинированного лечения метформином в дозе 1500 мг/сут и постоянной дозы инсулина единственной нежелательной реакцией, связанной с приемом препарата и наблюдавшейся с частотой 1% в группе лечения с ситаглиптином и чаще, чем в группе с плацебо, была гипогликемия (ситаглиптин - 10,9%, плацебо - 5,2%). В другом 24-недельном исследовании, в котором пациенты получали ситаглиптин в качестве дополнительной терапии к терапии инсулином (с или без метформина), единственной нежелательной реакцией, наблюдавшейся с частотой 1% в группе лечения ситаглиптином и метформином, и чаще чем в группе плацебо и метформина, была рвота (ситаглиптин и метформин -1,1%, плацебо и метформин - 0,4%). ПанкреатитВ обобщенном анализе 19 двойных-слепых рандомизированных клинических исследований применения ситаглиптина (в дозе 100 мг/сут) или соответствующего препарата контроля (активного или плацебо) частота развития острого панкреатита составила 0,1 случай на 100 пациенто-лет лечения в каждой группе (см. раздел "Особые указания. Панкреатит"). Клинически значимых отклонений показателей жизненно важных функций или ЭКГ (включая длительность интервала QTc) на фоне комбинированной терапии ситаглиптином и метформином не наблюдали. Нежелательные реакции, обусловленные применением ситаглиптинаУ пациентов не наблюдалось нежелательных реакций, обусловленных приемом ситаглиптина, частота которых составила 1%. Нежелательные реакции, обусловленные применением метформина. Нежелательными реакциями, наблюдавшимися в группе метформина у >:5% пациентов и чаще, чем в группе с плацебо, являются диарея, тошнота/рвота, метеоризм, астения, диспепсия, дискомфорт в области живота и головная боль. Пострегистрационные наблюденияВ ходе пострегистрационного мониторинга применения препарата или ситаглиптина, входящего в его состав, в монотерапии и/или в комбинированной терапии с другими гипогликемическими средствами были выявлены дополнительные нежелательные явления. Поскольку эти данные были получены добровольно от популяции неопределенного размера, частоту и причинно-следственную связь данных нежелательных явлений с терапией определить невозможно. К ним относятся: реакции гиперчувствительности, в том числе анафилаксия: ангионевротический отек: кожная сыпь: крапивница: кожный васкулит: эксфолиативные кожные заболевания, включая синдром Стивенса-Джонсона: острый панкреатит, включая геморрагическую и некротическую формы с летальным и без летального исхода: ухудшение функции почек, включая острую почечную недостаточность (иногда требуется диализ): инфекции верхних дыхательных путей: назофарингит: запор: рвота: головная боль: артралгия: миалгия: боль в конечности: боль в спине: зуд. Изменения лабораторных показателей. Ситаглиптин. Частота отклонений лабораторных показателей в группах лечения ситаглиптином и метформином была сравнимой с частотой в группах лечения плацебо и метформином. В большинстве, но не во всех клинических исследованиях отмечали небольшое увеличение содержания лейкоцитов (приблизительно на 200/мкл по сравнению с плацебо, среднее содержание в начале лечения 6600/мкл), обусловленное увеличением количества нейтрофилов. Данное изменение не рассматривается как клинически значимое. МетформинВ контролируемых клинических исследованиях метформина продолжительностью 29 недель отмечали снижение нормальной концентрации цианокобаламина (витамина В12) до субнормальных значений в сыворотке крови примерно у 7% пациентов, без клинических проявлений. Подобное снижение, обусловленное избирательным нарушением всасывания витамина В12 (а именно, нарушением формирования комплекса с внутренним фактором Касла, необходимого для всасывания витамина В12), очень редко приводит к развитию анемии и легко корректируется отменой метформина или дополнительным приемом витамина В12 (см. раздел "Особые указания. Метформин"). Передозировка: Ситаглиптин. Во время клинических исследований у здоровых добровольцах однократный прием ситаглиптина в дозе до 800 мг в целом хорошо переносился. Минимальные изменения интервала QT, не считающиеся клинически значимыми, отмечались в одном из исследований ситаглиптина в суточной дозе 800 мг (см. Фармакодинамика, Влияние на электрофизиологию сердца). Доза свыше 800 мг в сутки у людей не изучалась.В клинических исследованиях многократного приема препарата (I фазы) каких-либо связанных с лечением ситаглиптином побочных реакций при приеме препарата в суточной дозе до 400 мг на протяжении 28 дней не отмечали.В случае передозировки необходимо начать стандартные поддерживающие мероприятия: удаление еще невсосавшегося препарата из ЖКТ, мониторирование показателей жизнедеятельности, включая ЭКГ, а также назначение симптоматической терапии при необходимости. Ситаглиптин слабо диализируется: по данным клинических исследований в течение 3-4 часового сеанса диализа выводилось только 13,5 % дозы. В случае клинической необходимости назначают пролонгированный гемодиализ. Данных об эффективности перитонеального диализа ситаглиптина нет. Метформин. Имели место случаи передозировки метформина, включая прием в количествах, превышающих 50 г (50 000 мг). Гипогликемию наблюдали примерно в 10 % всех случаев передозировки, однако четкая связь с передозировкой метформина не была установлена. Развитие лактоацидоза сопровождало примерно 32 % всех случаев передозировки метформина (см. "Особые указания", Метформин). Возможно экстренное проведение гемодиализа (метформин диализируется со скоростью до 170 мл/мин в условиях хорошей гемодинамики) для ускоренного выведения избытка метформина при подозрении на его передозировку. Взаимодействие с другими ЛС: Ситаглиптин и метформин. Одновременный прием многократных доз ситаглиптина (по 50 мг 2 раза в стуки) и метформина (по 1000 мг 2 раза в сутки) не сопровождался значимыми изменениями фармакокинетических параметров ситаглиптина или метформина у больных сахарным диабетом 2 типа. Исследований межлекарственного влияния на фармакокинетические параметры препарата не проводили, однако проведено достаточное количество подобных исследований по каждому из компонентов препарата, ситаглиптину и метформину. СитаглиптинВ исследованиях по взаимодействию с другими лекарственными средствами, ситаглиптин не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику следующих препаратов: метформина, росиглитазона, глибенкламида, симвастатина, варфарина, пероральных контрацептивов. Основываясь на этих данных, ситаглиптин не ингибирует изоферменты CYP системы цитохрома CYP3A4, 2С8 или 2С9. Данные in vitro свидетельствуют, что ситаглиптин также не подавляет изоферменты CYP2D6, 1А2, 2С19 и 2В6 и не индуцирует CYP3A4. По данным популяционного фармакокинетического анализа больных сахарным диабетом 2 типа сопутствующая терапия не оказывала клинически значимого влияния на фармакокинетику ситаглиптина. В исследовании оценивали ряд препаратов, наиболее часто используемых больными сахарным диабетом 2 типа, в том числе: гипохолестеринемические препараты (статины, фибраты, эзетимиб), антиагреганты (клопидогрел), гипотензивные препараты (ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангитензина II, бета-адреноблокаторы, блокаторы "медленных" кальциевых каналов, гидрохлоротиазид, анальгетики и нестероидные противовоспалительные препараты (напроксен, диклофенак, целекоксиб), антидепрессанты (бупропион, флуоксетин, сертралин), антигистаминные (цетиризин), ингибиторы протонной помпы (омепразол, лансопразол) и препараты для лечения эректильной дисфункции (силденафил). Отмечали увеличение AUC (11 %), а также средней Сmax (18 %) дигоксина при совместном применении с ситаглиптином. Это увеличение не считается клинически значимым, однако при одновременном приеме дигоксина рекомендуется наблюдение за пациентом. Отмечали увеличение AUC и Сmax ситаглиптина на 29 % и 68 %, соответственно, при совместном однократном пероральном приеме препарата ЯНУВИЯ™ в дозе 100 мг и циклоспорина (мощного ингибитора р-гликопротеина) в дозе 600 мг. Указанные изменения фармакокинетических параметров ситаглиптина не являются клинически значимыми. Метформин. Глибурид: в исследовании межлекарственного взаимодействия однократных доз метформина и глибурида у больных сахарным диабетом 2 типа не наблюдали каких-либо изменений фармакокинетических и фармакодинамических параметров метформина. Изменения значений AUC и Сmax глибурида были высоковариабельны. Недостаточная информация (однократный прием) и несоответствие плазменной концентрации глибурида наблюдаемым фармакодинамическим эффектам ставят под вопрос клиническую значимость этого взаимодействия. Фуросемид: в исследовании межлекарственного взаимодействия однократных доз метформина и фуросемида у здоровых добровольцев наблюдали изменение фармакокинетических параметров обоих препаратов. Фуросемид увеличивал значение концентрации Сmax метформина в плазме и цельной крови на 22 %, значение AUC метформина в цельной крови на 15 %, не изменяя при этом почечный клиренс препарата. Значения Сmax и AUC фуросемида, в свою очередь, снизились на 31 % и 12 %, соответственно, а период полувыведения снизился на 32 %, без существенных изменений почечного клиренса фуросемида. Информации о межлекарственном взаимодействии двух препаратов при длительном совместном применении нет. Нифедипин: при исследовании межлекарственного взаимодействия нифедипина и метформина после однократного приема препаратов здоровыми добровольцами выявили увеличение плазменных Сmax и AUC метформина на 20 % и 9 %, соответственно, а также увеличение количества выделяемого почками метформина. Тmax и период полувыведения метформина не изменились. В основе - увеличение абсорбции метформина в присутствии нифедипина. Влияние метформина на фармакокинетику нифедипина минимально. Катионные препараты: катионные препараты (т.е. амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен, триметоприм или ванкомицин), выделяемые путем канальцевой секреции, теоретически могут вступить во взаимодействие с метформином, конкурируя за совместно используемую почечную канальцевую транспортную систему. Подобную конкуренцию наблюдали при одновременном приеме метформина и циметидина здоровыми добровольцами в исследованиях однократных и многократных доз, с 60 % увеличением концентрации Сmax метформина в плазме и цельной крови и 40 % увеличением значения AUC метформина в плазме и цельной крови. В исследовании однократных доз период полувыведения метформина не изменялся. Метформин не влиял на фармакокинетику циметидина. И хотя указанные межлекарственные взаимодействия имеют, в основном, теоретическое значение (за исключением циметидина), рекомендуется тщательное наблюдение за пациентом и коррекция дозы препарата и/или вышеуказанных катионных препаратов, экскретируемых проксимальными отделами почечных канальцев, в случаях их одновременного приема. Другие: некоторые препараты обладают гипергликемическим потенциалом и могут вмешаться в налаженный контроль над гликемией. К ним относятся тиазидные и другие диуретики, глюкокортикостероиды, фенотиазины, препараты щитовидной железы, эстрогены, пероральные контрацептивы, фенитоин, никотиновая кислота, симпатомиметики, блокаторы "медленных" кальциевых каналов и изониазид. При назначении перечисленных препаратов пациенту, получающему препарат, рекомендуется тщательное наблюдение за параметрами гликемического контроля. При одновременном приеме здоровыми добровольцами метформина и пропранолола или метформина и ибупрофена не наблюдали изменения фармакокинетических параметров этих препаратов. Лишь незначительная пропорция метформина связывается с белками плазмы, следовательно, межлекарственные взаимодействия метформина с препаратами, активно связывающимися с белками плазмы (салицилатами, сульфаниламидами, хлорамфениколом и пробенецидом), маловероятны, в отличие от производных сульфонилмочевины, которые также активно связываются с белками плазмы. Фармакологическое действие и фармакокинетика Препарат представляет собой комбинацию двух гипогликемических препаратов с взаимодополняющим (комплементарным) механизмом действия, предназначенную для улучшения контроля гликемии у больных сахарным диабетом 2 типа: ситаглиптина, ингибитора фермента дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), и метформина, представителя класса бигуанидов. Ситаглиптин является активным при пероральном приеме, высоко селективным ингибитором ДПП-4, предназначенным для лечения сахарного диабета 2 типа. Фармакологические эффекты класса препаратов-ингибиторов ДПП-4 опосредованы активацией инкретинов. Ингибируя ДПП-4, ситаглиптин повышает концентрацию двух известных активных гормонов семейства инкретинов: глюкагоно-подобного пептида 1 (ГПП-1) и глюкозо-зависимого инсулинотропного полипептида (ГИП). Инкретины являются частью внутренней физиологической системы регуляции гомеостаза глюкозы. При нормальной или повышенной концентрации глюкозы крови ГПП-1 и ГИП способствуют увеличению синтеза и секреции инсулина бета-клетками поджелудочной железы. ГПП-1 также подавляет секрецию глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы, снижая, т.о, синтез глюкозы в печени. Этот механизм действия отличается от механизма действия производных сульфонилмочевины, которые стимулируют высвобождение инсулина и при низких концентрациях глюкозы крови, что чревато развитием сульфонил-индуцированной гипогликемии не только у больных сахарным диабетом 2 типа, но и у здоровых лиц. Будучи высокоселективным и эффективным ингибитором фермента ДШ1-4, ситаглиптин в терапевтических концентрациях не подавляет активности родственных ферментов ДПП-8 или ДПП-9. Ситаглиптин отличается по химической структуре и фармакологическому действию от аналогов ГПП-1, инсулина, производных сульфонилмочевины или меглитинидов, бигуанидов, агонистов гамма-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPARy), ингибиторов альфа-гликозидазы и аналогов амилина. Метформин. Метформин является гипогликемическим препаратом, повышающим толерантность к глюкозе у больных сахарным диабетом 2 типа, снижая базальную и постпрандиальную концентрацию глюкозы в крови. Его фармакологические механизмы действия отличаются от механизмов действия пероральных гипогликемических препаратов других классов. Метформин снижает синтез глюкозы в печени, снижает всасывание глюкозы в кишечнике и повышает чувствительность к инсулину путем усиления периферического захвата и утилизации глюкозы. В отличие от производных сульфонилмочевины метформин не вызывает гипогликемии ни у больных сахарным диабетом 2 типа, ни у здоровых людей (за исключением некоторых обстоятельств, см. "С осторожностью", Метформин) и не вызывает гиперинсулинемии. Во время лечения метформином секреция инсулина не изменяется, при этом концентрация инсулина натощак и суточное значение плазменной концентрации инсулина могут снизиться. Пероральный прием одной дозы ситаглиптина больными сахарным диабетом 2 типа приводит к подавлению активности фермента ДПП-4 на 24 ч, что сопровождается двух-трехкратным увеличением концентрации циркулирующих активных ГПП-1 и ГИП, увеличением плазменной концентрации инсулина и С-пептида, снижением концентрации глюкагона и плазменной концентрации глюкозы натощак, а также уменьшением амплитуды колебаний гликемии после глюкозной или пищевой нагрузки. Прием ситаглиптина в суточной дозе 100 мг в течение 4-6 месяцев значительно улучшал функцию бета-клеток поджелудочной железы у больных сахарным диабетом 2 типа, о чем свидетельствовали соответствующие изменения таких маркеров, как НОМА-β (оценка гомеостаза в модели-β), соотношение проинсулин/инсулин, оценка реакции бета-клеток поджелудочной железы по данным панели повторных тестов на толерантность к пище. По данным клинических исследований II и III фазы эффективность гликемического контроля ситаглиптина в режиме, 50 мг х 2 раза в сутки была сопоставимой с эффективностью режима 100 мг один раз в сутки.В рандомизированном плацебо-контролируемом двойном слепом с двойной иммитацией 4-периодном перекрестном исследовании у здоровых добровольцев изучали влияние ситаглиптина в комбинации с метформином, либо только ситаглиптина, либо только метформина, либо плацебо на изменение плазменных концентраций активного и общего ГПП-1 и глюкозы после приема пищи. Средневзвешенные значения концентрации активного ГПП-1 через 4 ч после приема пищи увеличивались примерно в 2 раза после приема только ситаглиптина или только метформина в сравнении с плацебо. Сочетанный прием ситаглиптина и метформина оебспечивал суммирование эффекта с 4-кратным увеличением концентрации активного ГПП-1 по сравнению с динамикой в группе плацебо. Прием только ситаглиптина сопровождался увеличением концентрации только активного ГПП-1 вследствие ингибирования фермента ДПП-4, в то время как прием только метформина сопровождался симметричным увеличением концентрации общего и активного ГПП-1. Полученные данные отражают различные механизмы в основе увеличения концентрации активного ГПП-1 после приема этих двух препаратов. Результаты исследования также продемонстрировали, что именно ситаглиптин, а не метформин обеспечивает прирост концентрации активного ГПП-1.В исследованиях у здоровых добровольцев прием ситаглиптина не сопровождался снижением концентрации глюкозы и не вызывал гипогликемии, что подтверждает глюкозо-зависимый характер инсулинотропного действия и подавления си
