общества неравенства
Эликвис таб. п/о 5мг №60
Показания профилактика венозной тромбоэмболии у пациентов после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава; профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НКФП), имеющих один или несколько факторов риска (таких как инсульт или транзиторная ишемическая атака в анамнезе, возраст 75 лет и старше, артериальная гипертензия, сахарный диабет, сопровождающаяся симптомами хроническая сердечная недостаточность (ФК II и выше по классификации NYHA)). Исключение составляют пациенты с тяжелым и умеренно выраженным митральным стенозом или с искусственными клапанами сердца; лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ), тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА. Противопоказания повышенная чувствительность к апиксабану или любому компоненту препарата; активное клинически значимое кровотечение; заболевания печени, сопровождающиеся нарушениями в системе свертывания крови и клинически значимым риском развития кровотечений; заболевания или состояния, характеризующиеся значимым риском большого кровотечения: существующее в настоящее время или недавнее обострение язвенной болезни ЖКТ; наличие злокачественного новообразования с высоким риском кровотечения; недавнее повреждение головного или спинного мозга; недавно перенесенное оперативное вмешательство на головном или спинном мозге, а также на органе зрения; недавно перенесенный геморрагический инсульт; установленное или подозреваемое варикозное расширение вен пищевода; артериовенозная мальформация; аневризма сосудов или выраженные внутриспинальные или внутримозговые изменения сосудов; нарушение функции почек с КК менее 15 мл/мин, а также применение у пациентов, находящихся на диализе; возраст до 18 лет (данные о применении препарата отсутствуют); беременность (данные о применении препарата отсутствуют); период грудного вскармливания (данные о применении препарата отсутствуют); одновременное применение с любыми другими антикоагулянтными препаратами, включая нефракционированный гепарин (НФГ), низкомолекулярные гепарины (НМГ) (в т.ч. эноксапарин, далтепарин), производные гепарина (в т.ч. фондапаринукс), пероральные антикоагулянты (в т.ч. варфарин, ривароксабан, дабигатран), за исключением тех ситуаций, когда пациент переводится на терапию или с терапии апиксабаном или если нефракционированный гепарин назначается в дозах, необходимых для поддержания проходимости центрального венозного или артериального катетера; врожденный дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция. Применение при беременности и кормлении грудью Данных о применении апиксабана у беременных женщин нет. Во время доклинических исследований не обнаружено прямых или косвенных отрицательных эффектов в отношении репродуктивной функции. Применение апиксабана при беременности противопоказано. т сведений о выведении апиксабана или его метаболитов с грудным молоком у человека. Согласно имеющимся данным исследований на животных апиксабан выделяется с грудным молоком. В исследованиях на крысах концентрация препарата в грудном молоке была во много раз выше таковой в плазме крови (Cmax примерно в 8 раз выше, AUC примерно в 30 раз выше), что может свидетельствовать об активном транспорте препарата в грудное молоко. Риск для младенцев, находящихся на грудном вскармливании, не может быть исключен. При необходимости применения препарата Эликвис® следует принять решение об отмене приема препарата или прекращении грудного вскармливания. Апиксабан не влиял на фертильность в исследованиях на животных. Применение при нарушениях функции печени Противопоказано применение препарата при заболеваниях печени, сопровождающихся нарушениями в системе свертывания крови и клинически значимым риском развития кровотечений; у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью. Следует соблюдать осторожность при приеме препарата Эликвис® пациентами с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (класса A или B по классификации Чайлд-Пью), при этом коррекции дозы не требуется. Применение при нарушениях функции почек Противопоказано применение препарата при нарушении функции почек с КК менее 15 мл/мин, а также применение у пациентов, находящихся на диализе. Для лечения ТГВ, лечения ТЭЛА и профилактики рецидивирующих ТГВ и ТЭЛА (лВТЭ) апиксабан у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК 15–29 мл/мин) следует применять с осторожностью. Применение у детей Противопоказан в возрасте до 18 лет. Применение у пожилых пациентов Коррекции дозы препарата у пациентов пожилого возраста не требуется. Применение и дозы Препарат Эликвис® принимают внутрь, независимо от приема пищи. В случае пропуска приема препарат следует принять как можно скорее, а в дальнейшем продолжить прием 2 раза/сут в соответствии с исходной схемой. Для пациентов, которые не могут проглотить таблетку целиком, таблетку препарата Эликвис® можно измельчить и развести в воде или 5% водной декстрозе (5ДВ) или яблочном соке или смешать с яблочным пюре и незамедлительно принять внутрь. В качестве альтернативы таблетку препарата Эликвис® можно измельчить и развести в 60 мл воды или 5ДВ и незамедлительно ввести полученную суспензию через назогастральный зонд. Лекарственное вещество в измельченных таблетках препарата Эликвис® сохраняет стабильность в воде, 5ДВ, яблочном соке и яблочном пюре до 4 ч. После планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава: 2.5 мг 2 раза/сут (первый прием через 12-24 ч после оперативного вмешательства). При принятии решения о времени начала терапии врачам следует принять во внимание потенциальный положительный эффект от ранней антикоагулянтной терапии в профилактике венозной тромбоэмболии наравне с риском развития постоперационного кровотечения. У пациентов, перенесших эндопротезирование тазобедренного сустава, рекомендуемая длительность терапии составляет от 32 до 38 дней, коленного сустава - от 10 до 14 дней. Пациенты с фибрилляцией предсердий: по 5 мг 2 раза/сут. Дозу препарата снижают до 2.5 мг 2 раза/сут при наличии сочетания двух или более из следующих характеристик – возраст 80 лет и старше, масса тела 60 кг и менее или концентрация креатинина в плазме крови 1.5 мг/дл (133 мкмоль/л). Терапию следует продолжать длительное время. Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ), тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА): по 10 мг 2 раза/сут в течение 7 дней, затем 5 мг 2 раза/сут. Продолжительность лечения определяется индивидуально с учетом соотношения ожидаемой пользы и риска возникновения клинически значимых кровотечений. Решение о длительности терапии должно основываться на оценке наличия и обратимости факторов, предрасполагающих к рецидивированию (т.е. предшествующее хирургическое вмешательство, травма, период иммобилизации и т.д.), а также проявлений ТГВ и/или ТЭЛА, составляя, как минимум, 3 месяца. Профилактика рецидивов тромбоза глубоких вен (ТГВ), тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА): по 2.5 мг 2 раза/сут после, как минимум, 6 месяцев лечения тромбоза глубоких вен или ТЭЛА апиксабаном в дозе 5 мг 2 раза/сут или другим антикоагулянтом Для пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени применимы следующие рекомендации: не требуется коррекции дозы при применении апиксабана для профилактики ТГВ у пациентов после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава, для лечения ТГВ, для лечения ТЭЛА и профилактики рецидивов тромбоза глубоких вен, ТЭЛА; при применении апиксабана у пациентов с фибрилляцией предсердий и концентрацией креатинина 1.5 мг/дл (133 мкмоль/л) в плазме крови, в сочетании с возрастом 80 лет или массой тела 60 кг требуется снижение дозы препарата, как описано выше. При отсутствии соответствия другим критериям для снижения дозы (возраст, масса тела) коррекции терапии не требуется. У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (с КК 15-29 мл/мин) применимы следующие рекомендации: апиксабан следует применять с осторожностью для профилактики ТГВ у пациентов после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава, для лечения ТГВ, для лечения ТЭЛА и профилактика рецидивов тромбоза глубоких вен, ТЭЛА; у пациентов с фибрилляцией предсердий следует применять дозу апиксабана 2.5 мг 2 раза/сут. Нет данных о применении апиксабана у пациентов с КК < 15 мл/мин, а также у пациентов, находящихся на диализе. В связи с этим применение препарата Эликвис® у таких пациентов противопоказано. Препарат Эликвис® противопоказан у пациентов с заболеваниями печени, сопровождающимися нарушениями в системе свертывания крови и клинически значимым риском развития кровотечений. Применение препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью противопоказано. Следует соблюдать осторожность при приеме препарата Эликвис® пациентами с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (класса A или B по классификации Чайлд-Пью), при этом коррекции дозы не требуется. Из клинических исследований были исключены пациенты, у которых отмечали повышение активности печеночных ферментов АЛТ/АСТ в 2 раза выше ВГН или общего билирубина в 1.5 и более раз выше ВГН. В связи с этим следует с осторожностью применять апиксабан у пациентов этой группы. Следует оценить функцию печени до начала терапии препаратом Эликвис®. Коррекции дозы препарата у пациентов пожилого возраста не требуется (исключение составляют пациенты, указанные в пункте "Применение при фибрилляции предсердий"). Коррекции дозы в зависимости от массы тела пациента не требуется (исключение составляют пациенты, указанные в пункте "Применение при фибрилляции предсердий"). Коррекции дозы препарата в зависимости от пола пациента не требуется. Коррекции дозы препарата в зависимости от расы или этнического происхождения пациента не требуется. Переход с или на терапию парентеральными антикоагулянтами Перевод с парентеральных антикоагулянтов на препарат Эликвис® и наоборот можно проводить в момент следующего запланированного приема отменяемого препарата (при этом очередная доза отменяемого препарата не принимается). Переход с или на варфарин или другие антагонисты витамина К Перевод пациентов с терапии варфарином или другими антагонистами витамина К на терапию препаратом Эликвис® следует проводить при значении МНО у пациента ниже 2.0. При переводе пациентов с терапии препаратом Эликвис® на варфарин или другие антагонисты витамина К следует продолжать терапию препаратом Эликвис® в течение 48 ч после приема первой дозы варфарина или других антагонистов витамина К. Через 48 ч следует проконтролировать МНО перед приемом следующей дозы препарата Эликвис®. Совместный прием варфарина (или другого антагониста витамина К) и препарата Эликвис® следует продолжать до достижения МНО 2.0. При достижении МНО 2.0 прием препарата Эликвис® следует прекратить. Кардиоверсия Пациенты с фибрилляцией предсердий, которым требуется проведение кардиоверсии, могут начать или продолжить применение препарата Эликвис®. Пациентам, не проходившим лечение антикоагулянтами, перед проведением кардиоверсии необходимо назначить, по крайней мере, 5 доз препарата Эликвис® по 5 мг 2 раза/сут (по 2.5 мг 2 раза/сут для пациентов, которым требуется уменьшение дозы) для достижения адекватной антикоагуляции. В случае если проведение кардиоверсии требуется до назначения 5 доз препарата Эликвис®, необходимо принять нагрузочную дозу в 10 мг c последующим приемом 5 мг 2 раза/сут. Следует уменьшить нагрузочную дозу до 5 мг с последующим приемом 2.5 мг 2 раза/сут, если пациент подходит под категорию для снижения дозы. Необходимо принять нагрузочную дозу, по крайней мере, за 2 ч до проведения кардиоверсии. Перед проведением кардиоверсии необходимо получить подтверждение о надлежащем приеме препарата Эликвис®. При принятии решения о назначении и продолжительности лечения необходимо опираться на установленные рекомендации по применению антикоагулянтов у пациентов, которым требуется проведение кардиоверсии. При временном перерыве в лечении препаратом (случайном или преднамеренном) возрастает риск тромбоза. Пациенты должны быть проинструктированы о необходимости избегать перерывов в лечении препаратом. При временном прекращении антикоагулянтной терапии по любым причинам она должна быть возобновлена как можно скорее. Побочные эффекты и передозировка Частыми нежелательными реакциями были кровотечение, кровоподтек, носовое кровотечение и гематома (см. профиль побочных реакций и их частоту по показаниям ниже). Под частотой побочных реакций понимается: часто ( 1/100, < 1/10), нечасто ( 1/1000, < 1/100), редко ( 1/10 000, < 1/1000). Профилактика ВТЭ у пациентов после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава Со стороны крови и лимфатической системы: часто - анемия; нечасто - тромбоцитопения. Со стороны иммунной системы: редко - гиперчувствительность, аллергический отек и анафилаксия; нечасто - кожный зуд. Со стороны органа зрения: редко - кровоизлияния в ткани глазного яблока (в т.ч. кровоизлияние в конъюнктиву). Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - гематомы, кровотечения; нечасто - артериальная гипотензия (в т.ч. гипотензия во время процедуры). Со стороны дыхательной системы: нечасто - носовое кровотечение; редко - кровохарканье. Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота; нечасто - желудочно-кишечное кровотечение, наличие неизмененной крови в кале; редко - ректальное кровотечение, кровотечение из десен. Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - повышение активности трансаминаз, в т.ч. повышение активности АСТ, ГГТ, патологические изменения функциональных проб печени, повышение активности ЩФ в крови, повышение концентрации билирубина в крови. Со стороны костно-мышечной системы: редко - мышечное кровоизлияние. Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - гематурия. Прочие: часто - закрытая травма; нечасто - кровоизлияния и кровотечение после выполнения инвазивных процедур (в т.ч. гематома после процедуры, кровотечение из послеоперационной раны, гематома в области пункции сосуда и в месте установки катетера), наличие отделяемого из раны, кровоизлияние в области разреза (в т.ч. гематома в области разреза), кровотечение во время оперативного вмешательства. Профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с НКФП с одним или более факторами риска Со стороны иммунной системы: нечасто - гиперчувствительность, аллергический отек и анафилаксия, нечасто - кожный зуд. Со стороны нервной системы: нечасто - внутричерепные кровоизлияния. Со стороны органа зрения: часто - кровоизлияния в ткани глазного яблока (в т.ч. кровоизлияние в конъюнктиву). Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - кровотечения, гематомы; нечасто - кровотечение в брюшную полость. Со стороны дыхательной системы: часто - носовое кровотечение; нечасто - кровохарканье; редко - кровотечения из дыхательных путей. Со стороны пищеварительной системы: часто - желудочно-кишечное кровотечение, ректальное кровотечение, кровотечение из десен; нечасто - геморроидальное кровотечение, наличие неизмененной крови в кале, кровотечение в ротовую полость; редко - ретроперитонеальное кровоизлияние. Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожная сыпь. Со стороны мочевыделительной системы: часто - гематурия. Со стороны репродуктивной системы: нечасто - межменструальные вагинальные кровотечения, урогенитальные кровотечения. Реакции в месте введения: нечасто - кровотечение в месте введения. Лабораторные показатели: нечасто - положительная реакция при анализе кала на скрытую кровь. Прочие: часто - закрытая травма; нечасто - травматическое кровотечение, кровотечение после проведения процедуры, кровоизлияние в области разреза. Лечение ТГВ, ТЭЛА и профилактика рецидивирующих ТГВ и ТЭЛА Со стороны иммунной системы: нечасто - кожный зуд*. Со стороны нервной системы: редко – внутричерепные кровоизлияния. Со стороны органа зрения: нечасто - кровоизлияния в ткани глазного яблока (в т.ч. кровоизлияние в конъюнктиву). Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто – кровотечения, гематомы. Со стороны дыхательной системы: часто – носовое кровотечение; нечасто - кровохарканье; редко - кровоизлияние из дыхательных путей. Со стороны пищеварительной системы: часто - желудочно-кишечное кровотечение, ректальное кровотечение, кровотечение из десен; нечасто - наличие неизмененной крови в кале. Со стороны мочевыделительной системы: часто – гематурия. Со стороны репродуктивной системы: нечасто – межменструальные вагинальные, урогенитальные кровотечения. Лабораторные показатели: нечасто – положительная реакция при анализе кала на скрытую кровь. Прочие: часто - закрытая травма; нечасто - травматическое кровотечение, кровотечение после проведения процедуры, кровоизлияние в области разреза. Применение препарата Эликвис® может быть связано с повышенным риском развития кровотечений (в т.ч. скрытых) из любого органа или ткани, что в свою очередь может приводить к развитию постгеморрагической анемии. Симптомы, признаки и тяжесть будут варьироваться в зависимости от источника кровотечения и степени или распространенности кровотечения. Не отмечали случаев генерализованного кожного зуда в исследовании CV185057 (длительная профилактика ВТЭ). Фармокологическое действие и фармакокинетика Апиксабан представляет собой мощный прямой ингибитор FXa, обратимо и селективно блокирующий активный центр фермента. Препарат предназначен для перорального применения. Для реализации антитромботической активности апиксабана не требуется наличия антитромбина III. Апиксабан ингибирует свободный и связанный FXa, а также активность протромбиназы. Апиксабан не оказывает непосредственного прямого влияния на агрегацию тромбоцитов, но опосредованно ингибирует агрегацию тромбоцитов, индуцированную тромбином. За счет ингибирования активности FXa апиксабан предотвращает образование тромбина и тромбов. В результате подавления FXa изменяются значения показателей системы свертывания крови: удлиняется протромбиновое время, АЧТВ и происходит увеличение МНО. Изменения этих показателей при применении препарата в терапевтической дозе незначительны и в большой степени вариабельны. Поэтому использование их с целью оценки фармакодинамической активности апиксабана не рекомендуется. В тесте генерации тромбина апиксабан снижал эндогенный тромбиновый потенциал - показатель образования тромбина в плазме крови человека. Ингибирование апиксабаном активности FXa доказано с помощью хромогенного теста с использованием гепарина Rotachrom. Изменение анти-FXa активности прямо пропорционально повышению концентрации апиксабана в плазме крови, при этом максимальные значения активности наблюдаются при достижении максимальной концентрации апиксабана в плазме крови. Линейная зависимость между концентрацией и анти-FXa активностью апиксабана регистрируется в широком диапазоне терапевтических доз препарата. Изменения анти-FXa активности при изменении дозы и концентрации апиксабана более выражены и менее вариабельны, чем показатели свертывания крови. В таблице 1 показаны предполагаемые равновесные концентрации и анти-FXa активность при применении препарата апиксабан по каждому из показаний. У пациентов, получающих апиксабан после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава, отношение максимального и минимального уровня анти-FXа активности в интервале между приемом доз препарата не превышает 1.6. У пациентов, получающих апиксабан по поводу профилактики инсульта и системной тромбоэмболии при неклапанной фибрилляции предсердий, данное отношение составляет менее 1.7, а у пациентов, получающих апиксабан по поводу лечения тромбоза глубоких вен и профилактики рецидивов тромбозов глубоких вен - менее 2.2. Фармакокинетика Всасывание При применении апиксабана в дозах до 10 мг его абсолютная биодоступность достигает 50%. Апиксабан быстро всасывается из ЖКТ, Cmax достигается в течение 3-4 ч после перорального приема. Прием пищи не оказывает влияния на значения AUC или Cmax апиксабана. Фармакокинетика апиксабана для доз до 10 мг имеет линейный характер. При приеме апиксабана в дозах выше 25 мг отмечается ограничение всасывания препарата, что сопровождается снижением его биодоступности. Показатели метаболизма апиксабана характеризуются низкой или умеренной меж- и внутрииндивидуальной вариабельностью (соответствующие значения коэффициента вариации составляют приблизительно 20% и 30% соответственно). После перорального приема апиксабана в дозе 10 мг в виде 2 измельченных таблеток по 5 мг, разведенных в 30 мл воды, экспозиция препарата была сопоставима с таковой после перорального приема 2 целых таблеток апиксабана по 5 мг. После перорального приема апиксабана в дозе 10 мг в виде 2 измельченных таблеток по 5 мг с 30 г яблочного пюре значения Cmax и AUC были на 21% и 16% соответственно ниже, чем после приема 2 целых таблеток по 5 мг. После введения через назогастральный зонд измельченной таблетки апиксабана в дозе 5 мг, разведенной в 60 мл 5% водного раствора декстрозы (5ДВ), экспозиция апиксабана была сопоставима с таковой, наблюдавшейся в других клинических исследованиях с участием здоровых добровольцев, получивших однократную дозу апиксабана 5 мг внутрь в виде таблетки. Распределение Связывание апиксабана с белками плазмы крови человека составляет приблизительно 87%, Vss - приблизительно 21 л. Метаболизм и выведение Приблизительно 25% принятой дозы выводится в виде метаболитов. Основной путь выведения - через кишечник. Почечная экскреция апиксабана составляет приблизительно 27% от его общего клиренса. Общий клиренс апиксабана составляет приблизительно 3.3 л/ч, T1/2 - около 12 ч. О-деметилирование и гидроксилирование по 3-оксопиперидиниловому остатку являются основными путями биотрансформации апиксабана. Апиксабан преимущественно метаболизируется с участием изофермента CYP3A4/5, в меньшей степени - изоферментов CYP1A2, 2С8, 2С9, 2С19 и 2J2. Неизмененный апиксабан является основным веществом, циркулирующим в плазме крови человека, активные циркулирующие в кровотоке метаболиты отсутствуют. Кроме того, апиксабан является субстратом транспортных белков, Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Фармакокинетика в особых клинических случаях Нарушение функции почек не оказывает влияния на Cmax апиксабана. Однако отмечалось повышение концентрации апиксабана, коррелировавшее со степенью снижения функции почек, оценивавшейся по значениям КК. У лиц с нарушением функции почек легкой (КК от 51 мл/мин до 80 мл/мин), средней (КК от 30 мл/мин до 50 мл/мин) и тяжелой (КК от 15 мл/мин до 29 мл/мин) степени, значения AUC апиксабана в плазме крови возрастали на 16%, 29% и 44% соответственно, по сравнению с лицами, имевшими нормальные значения КК. При этом нарушение функции почек не оказывало очевидного влияния на взаимосвязь между концентрацией апиксабана в плазме крови и его анти-FXa активностью. Исследования апиксабана у пациентов с КК менее 15 мл/мин или находящихся на диализе не проводились. Нарушение функции печени. Исследования апиксабана при тяжелой печеночной недостаточности и активной патологии гепатобилиарной системы не проводились. Не было выявлено значимых изменений параметров фармакокинетики и фармакодинамики при однократном приеме апиксабана в дозе 5 мг у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени выраженности (классы A и B по классификации Чайлд-Пью соответственно) по сравнению со здоровыми добровольцами. Изменения анти-FXa активности и МНО у больных с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести и здоровых добровольцев были сопоставимы. У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) отмечались более высокие значения концентрации препарата в плазме крови, чем у более молодых пациентов: среднее значение AUC было приблизительно на 32% выше. Пол. Экспозиция апиксабана у женщин была на 18% выше, чем у мужчин. Раса и этническое происхождение. Результаты, полученные в рамках исследований 1 фазы, свидетельствуют об отсутствии значимых различий фармакокинетики апиксабана между представителями европеоидной, монголоидной и негроидной рас. Результаты анализов фармакокинетики в различных популяциях, выполненных в рамках исследований, включавших пациентов, получавших апиксабан после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава, соответствуют результатам исследований 1 фазы. Масса тела. У пациентов с массой тела более 120 кг концентрация апиксабана в плазме крови была приблизительно на 30% ниже, чем у пациентов с массой тела от 65 кг до 85 кг; у пациентов с массой тела менее 50 кг данный показатель был приблизительно на 30% выше. Зависимость параметров фармакокинетики и фармакодинамики Зависимость между параметрами фармакокинетики и фармакодинамики (в т.ч. анти-FXa активности, MHO, протромбинового времени, АЧТВ) апиксабана и его концентрацией в плазме крови была изучена для широкого диапазона доз препарата (от 0.5 мг до 50 мг). Было показано, что зависимость между концентрацией апиксабана и активностью FXa наилучшим образом описывается с использованием линейной модели. Зависимость параметров фармакокинетики и фармакодинамики апиксабана, оценивавшаяся у пациентов, получавших апиксабан в клинических исследованиях 2 и 3 фазы, соответствовала таковой у здоровых добровольцев. Особые указания Риск развития кровотечений Как и в случае других антикоагулянтов, пациентов, получающих препарат Эликвис®, необходимо тщательно наблюдать на предмет признаков кровотечения. При состояниях с высоким риском развития кровотечений препарат рекомендуется применять с осторожностью. Применение препарата Эликвис® следует прекратить при развитии тяжелого кровотечения. Хотя терапия апиксабаном не требует постоянного мониторинга его концентрации в крови, иногда может быть целесообразным проведение калиброванного количественного анализа анти-Xa-факторной активности в тех исключительных случаях, когда данные о воздействии апиксабана могут способствовать принятию клинических решений, например, при передозировке и экстренном оперативном вмешательстве. Не рекомендуется применение препарата при заболеваниях печени, сопровождающихся нарушениями в системе свертывания крови и клинически значимым риском развития кровотечений. Необходимо прекратить применение препарата при появлении тяжелого кровотечения. При возникновении осложнения в виде кровотечения терапия препаратом должна быть остановлена; также необходимо установить источник кровотечения. Среди возможных вариантов остановки кровотечения могут быть рассмотрены хирургический гемостаз или трансфузия свежезамороженной плазмы, при жизнеугрожающих состояниях, которые невозможно контролировать с помощью вышеперечисленных методов, можно рассмотреть возможность введения концентрата протромбинового комплекса (КПК) или рекомбинантного фактора свертывания крови VIIа. У здоровых добровольцев обратимость фармакодинамических эффектов препарата Эликвис® по результатам теста генерации тромбина наблюдалась после инфузии КПК, содержащего 4 фактора свертывания крови. Однако опыт клинического применения КПК, содержащего 4 фактора свертывания крови, с целью остановки кровотечения у пациентов, получающих препарат Эликвис®, отсутствует. Опыт применения рекомбинантного фактора VIIa у пациентов, получающих терапию апиксабаном, на данный момент нет. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении апиксабана с НПВП (в т.ч. с ацетилсалициловой кислотой) в связи с тем, что данные препараты увеличивают риск развития кровотечений. Одновременное применение препарата Эликвис® и ацетилсалициловой кислоты (АСК) у пожилых пациентов требует осторожности ввиду потенциально более высокого риска кровотечения. У пациентов с фибрилляцией предсердий и состояниями, требующими применения моно или двойной антиагрегантной терапии, необходимо провести тщательную оценку риска и пользы перед назначением апиксабана. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами, влияющими на гемостаз В связи с высоким риском возникновения кровотечения одновременное применение с любыми другими антикоагулянтами противопоказано. Одновременное применение препарата Эликвис® с антиагрегантами повышает риск кровотечения. Терапию у пациентов, одновременно получающих НПВП, включая АСК, необходимо проводить с осторожностью. После операции не рекомендуется применять одновременно с препаратом Эликвис® другие ингибиторы агрегации тромбоцитов. У пациентов с фибрилляцией предсердий и состояниями, требующими антиагрегантной терапии одним или двумя препаратами, необходимо провести тщательную оценку соотношения потенциальных пользы и риска до начала одновременной терапии с препаратом Эликвис®. В клиническом исследовании с участием пациентов с фибрилляцией предсердий одновременное применение АСК приводило к повышению риска развития больших кровотечений и на фоне приема апиксабана и на фоне приема варфарина. В этом клиническом исследовании сочетанная терапия двумя антиагрегантами применялась редко. Применение тромболитических средств для лечения острого ишемического инсульта Опыт применения тромболитических средств для лечения острого ишемического инсульта у пациентов, получающих апиксабан, весьма ограничен. Пациенты с искусственными клапанами сердца Безопасность и эффективность препарата у пациентов с искусственными клапанами сердца с фибрилляцией предсердий и без нее не изучалась. Применение препарата Эликвис® для этой группы пациентов не рекомендуется. Хирургические и инвазивные процедуры Применение препарата Эликвис® следует прекратить не менее чем за 48 ч до плановой операции или инвазивной процедуры со средним или высоким риском кровотечения. Сюда относятся вмешательства, при которых вероятность клинически значимого кровотечения не исключена или для которых риск кровотечения неприемлем. Применение препарата Эликвис® следует прекратить не менее чем за 24 ч до плановой операции или инвазивной процедуры с низким риском кровотечения. Сюда относятся вмешательства, при которых ожидается минимальное, некритическое по локализации или легко контролируемое кровотечение. Если операцию или инвазивную процедуру нельзя откладывать, их нужно проводить с надлежащей осторожностью, учитывая повышенный риск кровотечения. Следует соотнести риск кровотечения и необходимость экстренного вмешательства. При неклапанной фибрилляции предсердий обычно не требуется применение "терапии моста" в течение 24-48 ч после отмены апиксабана перед хирургическими вмешательствами. После инвазивной процедуры или хирургического вмешательства применение препарата Эликвис® следует возобновить как можно скорее при условии, что это допускает клиническая ситуация и установился достаточный гемостаз (информация о кардиоверсии приведена в разделе "Режим дозирования"). Временное прекращение терапии Прекращение применения антикоагулянтов, включая препарат Эликвис®, по причине активного кровотечения, плановой операции или инвазивной процедуры увеличивает для пациента риск тромбоза. Перерывов в лечении следует избегать, и если по какой-либо причине требуется временное прекращение антикоагулянтной терапии препаратом Эликвис®, ее следует возобновить как можно скорее. Лечение ТГВ и ТЭЛА Не рекомендуется заменять терапию нефракционированным гепарином на препарат Эликвис® в период инициации терапии пациентов с ТЭЛА с нестабильной гемодинамикой, возможным проведением тромболизиса или тромбэктомии легочной артерии, т.к. безопасность и эффективность апиксабана в данных клинических ситуациях не установлены. Пациенты с онкологическими заболеваниями Эффективность и безопасность апиксабана при лечении ТГВ, лечении ТЭЛА и профилактике рецидивирующих ТГВ и ТЭЛА (лВТЭ) у пациентов с активно прогрессирующим злокачественным новообразованием не установлены. Пациенты с почечной недостаточностью Ограниченные клинические данные показывают, что у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК 15–29 мл/мин) увеличиваются концентрации апиксабана в плазме, что может повышать риск кровотечения. Для лечения ТГВ, лечения ТЭЛА и профилактики рецидивирующих ТГВ и ТЭЛА (лВТЭ) апиксабан у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК 15–29 мл/мин) следует применять с осторожностью. Для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с НФП, пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК 15–29 мл/мин) и пациентов с уровнем сывороточного креатинина 1.5 мг/дл (133 мкмоль/л) в сочетании с возрастом 80 лет или массой тела 60 кг доза апиксабана должна быть снижена до 2.5 мг 2 раза/сут. В связи с отсутствием опыта клинического применения апиксабана у пациентов с КК 15 мл/мин или находящихся на диализе прием апиксабана в этой группе пациентов не рекомендуется. Пожилые пациенты С возрастом риск кровотечения может повышаться. Также одновременное применение препарата Эликвис® и АСК у пожилых пациентов требует осторожности ввиду потенциально более высокого риска кровотечения. Масса тела При малой массе тела (60 кг) риск кровотечения может повышаться. Пациенты с печеночной недостаточностью Препарат Эликвис® противопоказан пациентам с заболеванием печени, связанным с коагулопатией и клинически значимым риском развития кровотечения. Препарат не рекомендуется принимать пациентам с тяжелым нарушением функции печени. Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести (стадия А или В по классификации Чайлд-Пью). Пациенты с повышенными уровнями печеночных ферментов АЛТ/АСТ > 2 × ВГН или общего билирубина 1.5 × ВГН были исключены из клинических исследований. Поэтому в данной популяции препарат Эликвис® следует применять с осторожностью. Перед началом применения препарата Эликвис® необходимо проверить биохимические показатели функции печени. Взаимодействие с ингибиторами цитохрома P450 и ингибиторами P-gp Не рекомендуется применение препарата Эликвис® у пациентов, получающих одновременно системное лечение мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина, такими как антимикотики группы азолов (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол) и ингибиторы протеазы ВИЧ (например, ритонавир). Эти препараты могут повысить экспозицию апксабана в 2 раза или выше в присутствии дополнительных факторов, которые также увеличивают экспозицию апиксабана (например, тяжелое нарушение функции почек). Взаимодействие с индукторами изофермента CYP3A4 и P-gp Одновременное применение препарата Эликвис® с мощными индукторами изофермента CYP3A4 и индукторами P-gp (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и препаратами зверобоя продырявленного) может также приводить к снижению концентрации апиксабана в плазме крови (примерно на 50%). В клиническом исследовании с участием пациентов с фибрилляцией предсердий отмечали снижение эффективности и повышенный риск кровотечений при одновременном применении апиксабана и мощных индукторов изофермента CYP3A4 и P-gp по сравнению с применением апиксабана в монотерапии. Следующие рекомендации применимы к пациентам, получающим системную терапию мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 и P-gp: с целью профилактики венозной тромбоэмболии у пациентов после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава, профилактики инсульта и системной тромбоэмболии при неклапанной фибрилляции предсердий, а также для профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА, апиксабан следует применять с осторожностью; для лечения ТГВ и ТЭЛА, апиксабан не следует применять, т.к. эффективность может быть снижена. Оперативные вмешательства, связанные с переломом шейки бедра Эффективность и безопасность апиксабана в клинических исследованиях у пациентов после оперативного вмешательства по поводу перелома шейки бедра не оценивались. Поэтому он не рекомендуется для данных пациентов. Лабораторные параметры Влияние механизма действия апиксабана на показатели свертываемости крови (например, протромбиновое время (ПВ), МНО и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ)) соответствовало ожидаемому. Наблюдавшиеся изменения этих показателей свертываемости крови при предполагаемой терапевтической дозе были невелики и имели существенную вариабельность. Информация о вспомогательных веществах Препарат Эликвис® содержит лактозу. Пациенты с редкими наследственными нарушениями, такими как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность lapp или глюкозо-галактозная мальабсорбция, не должны принимать препарат Эликвис®. Выполнение спинальной, эпидуральной анестезии или пункций у пациентов, получающих препарат Эликвис® При выполнении спинальной или эпидуральной анестезии либо диагностической пункции данных областей у пациентов, получающих антитромботические средства с целью профилактики тромбоэмболий, имеется риск развития эпидуральных или спинальных гематом, которые, в свою очередь могут являться причиной стойких или необратимых параличей. Данный риск может еще более возрастать при использовании установленного эпидурального катетера в послеоперационном периоде или при параллельном применении других лекарственных средств, влияющих на гемостаз. Установленные эпидуральные или субарахноидальные катетеры должны быть удалены как минимум за 5 ч до введения первой дозы препарата Эликвис®. Риск также может возрастать при травматичных или повторных эпидуральных или спинальных пункциях. Пациентов необходимо часто проверять на предмет проявлений и симптомов неврологического дефицита (например, онемение или слабость в ногах, дисфункция кишечника или мочевого пузыря). При обнаружении неврологического отклонения от нормы необходимо проведение срочной диагностики и лечения. До нейроаксиального вмешательства врачу следует проанализировать соотношение потенциальной пользы и риска для пациентов, которые получают антикоагулянтную терапию или будут получать ее для профилактики тромбоза. Клинический опыт применения апиксабана у пациентов с установленным интратекальным или эпидуральным катетером отсутствует. В случае необходимости данной ситуации, основываясь на фармакокинетических особенностях апиксабана, следует соблюдать интервал в 20-30 ч (т.е. 2 периода полувыведения) между последней принятой дозой апиксабана и удалением катетера, таким образом, как минимум одна доза апиксабана должна быть пропущена до удаления катетера. Следующую дозу апиксабана можно применять не ранее чем через 5 ч после извлечения катетера. Как и в случае со всеми новыми антикоагулянтными лекарственными препаратами, опыт применения апиксабана при нейроаксиальной блокаде ограничен, и поэтому в такой ситуации следует соблюдать исключительную осторожность. Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами Препарат Эликвис® не влияет или влияет несущественно на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами. Передозировка Симптомы: при передозировке возрастает риск кровотечений. В рамках контролируемых клинических исследований апиксабан принимался перорально здоровыми добровольцами в дозах до 50 мг/сут в течение от 3 до 7 дней (25 мг 2 раза/сут в течение 7 дней или 50 мг 1 раз/сут в течение 3 дней); клинически значимых нежелательных эффектов при этом не отмечалось. Лечение: в случае передозировки данного препарата можно рассмотреть вопрос о применении активированного угля. При введении здоровым добровольцам активированного угля через 2 и 6 ч после приема апиксабана в дозе 20 мг, AUC для апиксабана уменьшалась на 50% и 27% соответственно (Cmax не изменялась). T1/2 апиксабана уменьшался с 13.4 до 5.3 и 4.9 ч соответственно. Антидот неизвестен. Не ожидается, что применение гемодиализа при передозировке апиксабана будет эффективной мерой. Лекарственное взаимодействие Влияние других препаратов на фармакокинетику апиксабана Ингибиторы изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина Комбинация апиксабана с кетоконазолом (в дозе 400 мг 1 раз/сут), являющимся мощным ингибитором как изофермента CYP3A4, так и Р-гликопротеина, приводила к повышению среднего значения AUC апиксабана в 2 раза и среднего значения Cmax - в 1.6 раза. Не рекомендуется применение препарата Эликвис® у пациентов, получающих одновременно системное лечение мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина, такими как антимикотики группы азолов (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол) и ингибиторы протеазы ВИЧ (например, ритонавир). Препараты, не относящиеся к мощным ингибиторам изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина (например, дилтиазем, напроксен, кларитромицин, амиодарон, верапамил, хинидин), по-видимому, приведут к повышению концентрации апиксабана в плазме крови в меньшей степени. Коррекции дозы апиксабана при комбинировании с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 и/или Р-гликопротеина не требуется. Например, дилтиазем (умеренный ингибитор изофермента CYP3A4 и слабый ингибитор P-гликопротеина) в дозе 360 мг 1 раз/сут, приводил к повышению средних значений AUC апиксабана в 1.4 раза и средних значений Cmax – в 1.3 раза. Напроксен (ингибитор Р-гликопротеина, но не изофермента CYP3A4) при применении в дозе 500 мг у здоровых добровольцев вызывал повышение средних значений AUC и Cmax апиксабана в 1.5 и 1.6 раза соответственно. Кларитромицин (ингибитор P-гликопротеина и мощный ингибитор изофермента CYP3A4) в дозе 500 мг 2 раза/сут приводил к повышению средних значений AUC и Cmax апиксабана в 1.6 и 1.3 раза соответственно. Индукторы изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина Сочетание апиксабана с рифампицином (мощным индуктором изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина) приводило к снижению средних значений AUC и Cmax апиксабана приблизительно на 54% и 42% соответственно. По-видимому, сочетание апиксабана с другими мощными индукторами изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина (в частности, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или препаратами зверобоя продырявленного) может также приводить к снижению концентрации апиксабана в плазме крови (примерно на 50%). Коррекции дозы апиксабана при его комбинировании со средствами данной группы не требуется при назначении по показаниям: профилактика тромбоэмболии после эндопротезирования суставов, профилактика инсультов и системной тромбоэмболии при неклапанной фибрилляции предсердий и профилактика рецидивов тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии, однако комбинировать данные средства следует с осторожностью. Во время применения для лечения ТГВ и ТЭЛА совместное применение апиксабана и мощных индукторов изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина не рекомендуется, т.к. при этом эффективность может быть снижена. Антикоагулянты, ингибиторы агрегации тромбоцитов и НПВП В связи с высоким риском возникновения кровотечения одновременное применение с любыми другими антикоагулянтами противопоказано. После совместного введения эноксапарина (однократно в дозе 40 мг) и апиксабана (однократно в дозе 5 мг) отмечался аддитивный эффект данных средств на активность FXa. Признаков фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия апиксабана с ацетилсалициловой кислотой (в дозе 325 мг 1 раз/сут) у здоровых людей отмечено не было. Комбинирование апиксабана с клопидогрелом (в дозе 75 мг 1 раз/сут) или сочетанием клопидогрела (75 мг) и ацетилсалициловой кислоты (162 мг 1 раз/сут) или прасугрела (60 мг с последующей дозой 10 мг 1 раз/сут) в 1 фазе клинического исследования не приводило к увеличению времени кровотечения или более выраженному угнетению агрегации тромбоцитов по сравнению с применением этих антиагрегантов в качестве монотерапии. Повышение показателей системы свертывания крови (протромбинового времени, MHO и АЧТВ) соответствовало эффектам апиксабана при применении в монотерапии. Напроксен (500 мг), который является ингибитором P-гликопротеина, увеличивает средние значения AUC и Cmax апиксабана в 1.5 и 1.6 раза соответственно. При приеме апиксабана наблюдалось соответствующее повышение показателей свертываемости крови. Не наблюдалось никаких изменений влияния напроксена на агрегацию тромбоцитов, индуцированную арахидоновой кислотой, а также не отмечено клинически значимого увеличения длительности кровотечения после совместного применения апиксабана и напроксена. Несмотря на эти данные, у отдельных пациентов может наблюдаться более выраженный фармакодинамический ответ после совместного применения апиксабана с другими антиагрегантами. Препарат Эликвис® следует с осторожностью применять одновременно с НПВП (включая ацетилсалициловую кислоту), т.к. эти лекарственные препараты обычно повышают риск кровотечения. Отмечалось статистически значимое повышение риска больших кровотечений по критериям Международного общества по тромбозу и гемостазу (International Society on Thrombosis and Haemostasis - ISTH) при применении тройной терапии апиксабаном, ацетилсалициловой кислотой (АСК) и клопидогрелом в клиническом исследовании у пациентов с острым коронарным синдромом с высоким риском тромбоза и несколькими сопутствующими сердечными и несердечными заболеваниями. Не рекомендуется одновременно применять препараты, действие которых может быть связано с развитием серьезных кровотечений, таких как: тромболитические лекарственные средства, антагонисты рецепторов гликопротеинов IIb/IIIa, тиенопиридины (например, клопидогрел), дипиридамол, декстран и сульфинпиразон. Комбинирование с другими лекарственными средствами Не было выявлено клинически значимого фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия апиксабана с атенололом или фамотидином. Комбинирование апиксабана (в дозе 10 мг) с атенололом (в дозе 100 мг) не приводило к развитию клинически значимых изменений параметров фармакокинетики апиксабана, однако оно сопровождалось снижением средних значений AUC и Cmax апиксабана на 15% и 18% соответственно по сравнению с режимом монотерапии. Назначение апиксабана (в дозе 10 мг) с фамотидином (в дозе 40 мг) не оказывало влияния на значения AUC или Cmax апиксабана. Условия хранения и отпуска из аптек по рецепту Регистрационные данные Международное непатентованное название Форма выпуска СоставТТаблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, овальные, двояковыпуклые, с гравировкой "894" на одной стороне и "5" на другой стороне. 1 таб. апиксабан 5 мг Вспомогательные вещества: лактоза - 100.5 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 82 мг, кроскармеллоза натрия - 8 мг, натрия лаурилсульфат - 2 мг, магния стеарат - 2.5 мг. Состав плен. оболочки: Опадрай II Розовый-8мг (гипромеллоза 15 cps-2.96мг, лактозы моногидрат-2.48мг, титана диоксид-1.87мг, триацетин-0.64мг, краситель железа оксид красный-0.046мг). АТХ: B01AF02 Apixaban) Регистрация Лекарственное средство ЛП-002007 от 19.02.13 Владелец рег.удостоверения.PFIZER, Inc. (США) Производитель: BRISTOL-MYERS SQUIBB Manufacturing Company (Пуэрто-Рико)Представительство:ПФАЙЗЕР ИННОВАЦИИ ООО (Россия) Фармгруппа: Антикоагулянт прямого действия - селективный ингибитор фактора свертывания крови Xa (FXa)
2534 Руб.Ксалатан капли гл. 0.005% 2.5мл №1
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА 1. НАИМЕНОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА Ксалатан, 0,005 %, капли глазные. 2. КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ Действующее вещество: латанопрос Каждый 1 мл раствора содержит 50 мкг латанопроста. Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: бензалкония хлорид (см. раздел 4.4.). Полный перечень вспомогательных веществ приведен в разделе 6.1. 3. ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА Капли глазные. Прозрачный бесцветный раствор. 4. КЛИНИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ 4.1. Показания к применению Снижение повышенного внутриглазного давления (ВГД) у взрослых и детей в возрасте старше 1 года с открытоугольной глаукомой или повышенным офтальмотонусом. 4.2. Режим дозирования и способ применения Режим дозирования По одной капле в пораженный глаз один раз в день. Оптимальный эффект достигается при применении препарата вечером. Не следует осуществлять инстилляцию препарата чаще, чем 1 раз в день, поскольку показано, что более частое введение снижает гипотензивный эффект. При пропуске дозы лечение продолжают по обычной схеме. Особые группы пациентов Дети Латанопрост применяют у детей в той же дозе, что и у взрослых. Данные о применении препарата у недоношенных (гестационный возраст 36 недель) отсутствуют. Данные у детей возрастом до 1 года сильно ограничены. Способ применения Как при применении любых глазных капель, с целью снижения возможного системного эффекта препарата сразу после инстилляции каждой капли рекомендуется в течение 1 минуты надавливать на нижнюю слезную точку, расположенную у внутреннего угла глаза 1 на нижнем веке. Эту процедуру необходимо выполнять непосредственно после инстилляции. Перед инстилляцией необходимо снять контактные линзы и установить их не раньше, чем через 15 минут после введения (см. раздел 4.4). Если препарат планируется применять в составе комплексной терапии с другими глазными каплями, интервал между инстилляциями должен составлять не менее 5 минут. 4.3. Противопоказания Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ, указанных в разделе 6.1. Возраст до 1 года (эффективность и безопасность не установлены). 4.4. Особые указания и меры предосторожности при применении Латанопрост может постепенно изменить цвет глаз за счет увеличения содержания коричневого пигмента в радужке. До начала лечения пациентов следует проинформировать о возможном необратимом изменении цвета глаз. Применение лекарственного препарата на одном глазу может вызвать необратимую гетерохромию. Такое изменение цвета глаз преимущественно отмечалось у пациентов с неравномерно окрашенными радужками, а именно: каре-голубыми, серо-карими, желто-карими и зелено-карими. В исследованиях латанопроста потемнение, как правило, начиналось в течение первых 8 месяцев лечения, редко - в течение второго или третьего года и не отмечалось по истечении четырех лет лечения. Прогрессирование пигментации радужки снижалось со временем и стабилизировалось через 5 лет. Данные об усилении пигментации в течение 5 лет отсутствуют. В открытом 5-летнем исследовании безопасности латанопроста у 33 % пациентов развивалась пигментация радужки (см. раздел 4.8). В большинстве случаев изменение цвета радужки было незначительным и, зачастую, клинически не выявлялось. Частота встречаемости колебалась от 7 до 85 % у пациентов с неодинакового цвета радужками, преобладая у пациентов с желто-карими радужками. Изменения у пациентов с равномерно окрашенными радужками голубого цвета не наблюдались, в редких случаях изменения отмечались при равномерно окрашенных радужках серого, зеленого и карего цвета. Изменение цвета глаз обусловлено увеличением содержания меланина в стромальных меланоцитах радужки, а не увеличением числа самих меланоцитов. В типичных случаях коричневая пигментация появляется вокруг зрачка и концентрически распространяется на периферию радужки. При этом вся радужка или ее части приобретают карий цвет. После отмены терапии дальнейшая пигментация не отмечалась. По имеющимся клиническим данным изменение цвета не было связано с какими-либо симптомами или патологическими нарушениями. Препарат не оказывает влияние на невусы и лентиго радужной оболочки. Согласно результатам 5-летних клинических исследований, накопления пигмента в склеро-роговичной трабекулярной сети или иных отделах передней камеры глаза не отмечено. Показано, что потемнение радужки не приводит к нежелательным клиническим последствиям, поэтому применение латанапроста при возникновении такого потемнения можно продолжить. Тем не менее, такие пациенты должны находиться под регулярным наблюдением и, в зависимости от клинической ситуации, лечение может быть прекращено. Опыт применения латанопроста в терапии закрытоугольной и врожденной глаукомы, пигментной глаукомы, открытоугольной глаукомы у пациентов с псевдофакией ограничен. Отсутствуют сведения о применении латанопроста в лечении вторичной глаукомы вследствие воспалительных заболеваний глаз и неоваскулярной глаукомы. Латанопрост не оказывает влияние на величину зрачка. В связи с отсутствием опыта применения латанопроста в терапии острого приступа закрытоугольной глаукомы следует с осторожностью применять препарат у таких пациентов. В связи с тем, что сведения о применении латанопроста в послеоперационном периоде экстракции катаракты ограничены, следует соблюдать осторожность при применении препарата у этой категории пациентов. Следует соблюдать осторожность при применении латанопроста пациентами с герпетическим кератитом в анамнезе. При остром герпетическом кератите, а также в случае наличия анамнестических сведений о хроническом рецидивирующем герпетическом кератите, особенно связанным с приемом аналогов простагландина F2α необходимо избегать назначения латанопроста. Макулярный отек, в том числе кистозный, отмечался в период терапии латанопростом преимущественно у пациентов с афакией, псевдофакией, разрывом задней капсулы хрусталика, или у пациентов с факторами риска развития кистозного макулярного отека (в частности, при диабетической ретинопатии и окклюзии вен сетчатки). Следует соблюдать осторожность при применении латанопроста пациентами с афакией, псевдофакией с разрывом задней капсулы хрусталика или переднекамерными интраокулярными линзами, а также пациентами с известными факторами риска развития кистозного отека макулы. Следует соблюдать осторожность при применении латанопроста пациентами с факторами риска развития ирита/увеита. Опыт применения латанопроста пациентами с бронхиальной астмой ограничен, но в ряде случаев в пострегистрационном периоде отмечались обострение течения астмы и/или появление одышки. Следует соблюдать осторожность при применении латанопроста у этой категории пациентов (см. также раздел 4.8). Отмечались случаи потемнения кожи периорбитальной области, которые у ряда пациентов носили обратимый характер при продолжении терапии латанопростом. Латанопрост может вызывать постепенные изменения ресниц и пушковых волос, такие как удлинение, утолщение, усиление пигментации, увеличение густоты или изменение направления роста ресниц. Изменения ресниц были обратимы и проходили после прекращения терапии. В состав препарата входит бензалкония хлорид, который может вызывать раздражение глаз и обесцвечивать контактные линзы. При применении препарата пациентами, носящими контактные линзы, необходимо снять их перед инстилляцией и снова вставить не ранее, чем через 15 минут. У пациентов с сопутствующими заболеваниями роговицы и синдромом «сухого» глаза бензалкония хлорид может вызывать развитие точечной и/или язвенной кератопатии. Требуется контроль состояния роговицы таких пациентов в ходе лечения препаратом. Дети Сведения об эффективности и безопасности применения латанопроста у детей младше года ограничены. Отсутствует опыт применения препарата у недоношенных детей (гестационный возраст менее 36 недель). Сведения о безопасности долгосрочного применения латанопроста у детей отсутствуют. При первичной врожденной глаукоме у детей от 0 до 3 лет стандартным методом лечения остается хирургическое вмешательство (гониотомия/ трабекулотомия). 4.5. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия Сообщалось о случаях парадоксального повышения ВГД после одновременного офтальмологического применения двух аналогов простагландина. Одновременное применение двух или более простагландинов, аналогов простагландинов или производных простагландинов не рекомендуется. Фармацевтически несовместим с глазными каплями, содержащими тиомерсал - преципитация (см. раздел 6.2). Дети Исследования взаимодействий проводились только у взрослых пациентов. 4.6. Фертильность, беременность и лактация Беременность Безопасность применения латанопроста во время беременности у человека не установлена. Латанопрост может оказывать токсические эффекты на течение беременности, плод и новорожденного. Применение во время беременности противопоказано. Лактация Латанопрост и его метаболиты могут проникать в грудное молоко. Применение во время грудного вскармливания противопоказано. При необходимости применения препарата грудное вскармливание необходимо прекратить. Фертильность Влияние латанопроста на мужскую и женскую фертильность в исследованиях на животных не обнаружено (см. раздел 5.3). 4.7. Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами Ксалатан оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Как и при применении других офтальмологических лекарственных препаратов, возможно временное нарушение зрения; до его восстановления управлять транспортными средствами или работать с механизмами не рекомендуется. 4.8. Нежелательные реакции Резюме профиля безопасности Большая часть нежелательных реакций затрагивает систему органа зрения. В 5-летнем открытом исследовании безопасности латанопроста пигментация радужной оболочки развилась у 33 % пациентов (см. раздел 4.4). Другие нежелательные реакции со стороны органа зрения были в основном кратковременными и возникали во время введения препарата. У некоторых пациентов со значительным повреждением роговицы регистрировались очень редкие случаи кальцификации роговицы в связи с применением фосфатосодержащих глазных капель. Прочие особые популяции Дети В двух краткосрочных клинических исследованиях ( 12 недель) с участием 93 (25 и 68) пациентов детского возраста профиль безопасности был сопоставим с таковым у взрослых; новых нежелательных явлений выявлено не было. Краткосрочные профили безопасности в различных популяциях детского возраста были также сопоставимы (см. раздел 5.1). Нежелательные эффекты, которые наблюдались чаще у пациентов детского возраста, чем у взрослых: ринофарингит и лихорадка. Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза - риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств – членов Евразийского экономического союза. Российская Федерация Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения Адрес: 109074, Москва, Славянская площадь, д.4, стр.1 Тел./ Факс: +7 (495) 624-80-90 Эл. почта:[email protected] https://roszdravnadzor.gov.ru Республика Казахстан РГП на ПХВ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан Адрес: г. Астана, 010000, район Байконыр, ул. А. Иманова, 13 Тел: +7 (7172) 78-99-02 Эл. почта:[email protected] https://www.ndda.kz/ Республика Беларусь Республиканское унитарное предприятие «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении» Министерства здравоохранения Республики Беларусь Адрес: 220037, г. Минск, Товарищеский пер. 2а Тел./ Факс: +375 (17) 242-00-29 Эл.почта:[email protected],[email protected] http://www.rceth.by Республика Армения «Научный центр экспертизы лекарств и медицинских технологий им. академика Э. Габриеляна» АОЗТ Адрес: Ереван 0051, пр. Комитаса 49/5 Тел: +374 (10) 23-16-82, 23-08-96, +374 (60) 83-00-73 Эл. почта:[email protected] http://www.pharm.am Кыргызская Республика Департамент лекарственных средств и медицинских изделий при Министерстве здравоохранения Кыргызской Республики Адрес: 720044, г. Бишкек, ул. 3-я Линия, 25 Тел: +996 (312) 21-05-08 Эл. почта:[email protected] http://www.pharm.kg 4.9. Передозировка Симптомы Помимо раздражения глаз и конъюнктивальной инъекции, других офтальмологических эффектов при передозировке препаратом Ксалатан выявлено не было. Лечение При случайном приеме препарата Ксалатан внутрь следует учитывать следующую информацию: Один флакон содержит 125 мкг латанопроста. Более 90 % дозы метаболизируется после первого прохождения через печень. Внутривенная инфузия в дозе 3 мкг/кг у здоровых добровольцев не вызывала каких-либо симптомов, однако при введении дозы 5,5–10 мкг/кг наблюдались тошнота, боль в животе, головокружение, повышенная утомляемость, приливы и чрезмерное потоотделение. У обезьян введение латанопроста путем внутривенной инфузии в дозах до 500 мкг/кг не оказывало существенного влияния на сердечно-сосудистую систему. У обезьян внутривенное введение латанопроста сопровождалось временным бронхоспазмом. Однако у пациентов с бронхиальной астмой средней степени тяжести введение латанопроста в глаза в дозе, в 7 раз превышающей клиническую дозу препарата Ксалатан, не вызывало бронхоспазма. В случае передозировки препаратом Ксалатан лечение должно быть симптоматическим. 5. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА 5.1. Фармакодинамические свойства Фармакотерапевтическая группа: противоглаукомное средство - простагландина F2α аналог синтетический. Код АТХ: S01EE01 Механизм действия Действующее вещество латанопрост представляет собой аналог простагландина F2, является селективным агонистом простаноидных рецепторов FP, который снижает ВГД, усиливая отток внутриглазной жидкости. У человека ВГД начинает снижаться примерно через 3 – 4 часа после введения препарата; максимальный эффект достигается через 8 – 12 часов. Снижение ВГД сохраняется не менее 24 часов. Исследования на животных и у человека показывают, что основным механизмом действия является увеличение увеосклерального оттока, кроме того, человека также описано небольшое повышение пропускной способности оттока (снижение сопротивления оттоку). Клиническая эффективность и безопасность Опорные исследования показали, что Ксалатан эффективен при использовании в качестве монотерапии. Кроме того, в клинических исследованиях оценивали применение препарата в составе комбинированной терапии. Это, среди прочего, исследования, демонстрирующие эффективность латанопроста в комбинации с антагонистами бета-адренергических рецепторов (тимололом). Краткосрочные исследования (1 или 2 недели) свидетельствуют в пользу того, что действие латанопроста аддитивно при его применении в комбинации с агонистами адренергических рецепторов (дипивалил эпинефрином), пероральными ингибиторами карбоангидразы (ацетазоламид) и, по крайней мере частично, аддитивно при его применении с агонистами холинергических рецепторов (пилокарпином). Клинические исследования показали, что латанопрост не оказывает существенного действия на выработку внутриглазной жидкости. Не было выявлено какого-либо действия латанопроста на гематоофтальмический барьер. У обезьян и в клинических дозах латанопрост оказывает лишь незначительное влияние на внутриглазное кровообращение, если вообще оказывает. Однако при местном применении могли развиваться легкая или умеренная конъюнктивальная или эписклеральная гиперемия. По данным флюоресцентной ангиографии длительное местное лечение латанопростом обезьян после экстракапсулярной экстракции катаракты не оказывало никакого влияния на кровеносные сосуды сетчатки. При краткосрочном применении у пациентов с псевдофакией латанопрост не способствовал просачиванию флуоресцеина в задний сегмент глаза. При применении латанопроста в клинических дозах значимого фармакологического воздействия на сердечно-сосудистую и дыхательную системы не наблюдалось. Дети Эффективность препарата Ксалатан у пациентов детского возраста 18 лет продемонстрирована в 12-недельном двойном слепом клиническом исследовании, в котором латанопрост сравнивали с тимололом у 107 пациентов с внутриглазной гипертензией и детской глаукомой. Новорожденные должны были иметь гестационный возраст не менее 36 недель. Пациенты были рандомизированы для получения либо латанопроста в дозировке 50 мкг/мл один раз в сутки, либо тимолола 0,5 % (или тимолола 0,25 % для пациентов младше 3 лет) два раза в сутки. Первичной конечной точкой оценки эффективности было среднее снижение ВГД относительно исходного уровня через 12 недель лечения. Среднее снижение ВГД было аналогичным в 2 группах терапии (латанопрост и тимолол). Во всех исследуемых возрастных группах (от 0 до &amp;amp;lt; 3 лет, от 3 до &amp;amp;lt;12 лет и от 12 до 18 лет) среднее снижение ВГД после 12 недель лечения в группе латанопроста было таким же, как и в группе тимолола. Тем не менее, данные по эффективности латанопроста в возрастной группе от 0 до &amp;amp;lt; 3 лет получены только для 13 пациентов, а для 4 пациентов, которые представляли возрастную группу от 0 до &amp;amp;lt; 1 года, соответствующей эффективности не было продемонстрировано. Данные по применению у недоношенных детей (гестационный возраст менее 36 недель) отсутствуют. Аналогичным образом, снижение ВГД у пациентов с первичной врожденной глаукомой (ПВГ) было одинаковым в 2 группах терапии (латанопрост и тимолол). Схожие результаты наблюдались в другой подгруппе (не первичная врожденная глаукома, например: ювенильная открытоугольная глаукома, афакическая глаукома). Снижение ВГД, наблюдавшееся после первой недели лечения (см. таблицу), сохранялось в течение 12 недель исследования, так же, как и у взрослых. 5.2. Фармакокинетические свойства Абсорбция Латанопрост (молекулярная масса 432,58) представляет собой изопропиловый эфир и является пролекарством, которое само по себе неактивно, но после гидролиза до кислоты латанопрост приобретает биологическую активность. Пролекарство хорошо всасывается через роговицу и, полностью гидролизованным при прохождении через нее, попадает во внутриглазную жидкость. Распределение Исследования у человека показывают, что концентрация во внутриглазной жидкости достигает максимума примерно через два часа после местного применения. После местного применения у обезьян латанопрост в основном распределяется в переднем сегменте глаза, конъюнктиве и веках. Лишь незначительная часть препарата достигает заднего сегмента глаза. Биотрансформация и элиминация В глазу латанопрост в форме кислоты практически не подвергается метаболическому превращению. Метаболизм осуществляется главным образом в печени. Период полувыведения из плазмы крови у человека составляет около 17 минут. В исследованиях на животных первичные метаболиты, 1,2-динор и 1,2,3,4-тетранор-метаболиты, обладали лишь слабой биологической активностью или не обладали вообще, и в основном выводились с мочой. Дети Проведено открытое фармакокинетическое исследование по изучению концентраций кислоты латанопроста в плазме крови у 22 взрослых пациентов и 25 пациентов детского возраста (в возрасте от рождения до &amp;amp;lt; 18 лет) с внутриглазной гипертензией и глаукомой. Пациенты всех возрастных групп получали лечение латанопростом в дозировке 50 мкг/мл, по одной капле ежедневно в каждый глаз в течение минимум 2 недель. Системное воздействие кислоты латанопроста у детей в возрасте от 3 до &amp;amp;lt; 12 лет было примерно в 2 раза выше, чем у взрослых пациентов, а у детей в возрасте младше 3 лет - в 6 раз выше, чем у взрослых; при этом сохранялся широкий диапазон безопасности в отношении возникновения системных нежелательных эффектов (см. раздел 4.9). Среднее время до достижения пиковой концентрации в плазме крови во всех возрастных группах составило 5 минут после введения дозы. Средний период полувыведения из плазмы крови был коротким (&amp;amp;lt; 20 минут) и одинаковым у детей и взрослых, благодаря чему накопления кислоты латанопроста в системном кровотоке при равновесном состоянии не наблюдалось. 5.3. Данные доклинической безопасности Офтальмологическую и системную токсичность латанопроста исследовали у разных видов животных. В целом, латанопрост хорошо переносится с высоким запасом безопасности, системная токсичность по крайней мере в 1000 раз превышает клиническую дозировку для местного применения. Внутривенное введение высоких доз латанопроста, приблизительно в 100 раз превышающих клиническую дозу/кг массы тела, обезьянам без анестезии, вызывало увеличение частоты дыхания. Это, вероятно, отражает кратковременный бронхоспазм. В исследованиях на животных сенсибилизирующих свойств латанопроста не наблюдалось. Токсических эффектов у кроликов и обезьян, получавших дозы не более 100 мкг/глаз/сут. (клиническая доза составляет около 1,5 мкг/глаз/сут.), не наблюдалось. Однако у обезьян латанопрост вызывал усиление пигментации радужной оболочки. Механизм усиления пигментации, по-видимому, заключается в стимуляции выработки меланина в меланоцитах радужной оболочки без пролиферативных изменений. Это изменение цвета радужной оболочки может быть необратимым. В исследованиях хронической офтальмологической токсичности применение латанопроста в дозе 6 мкг/глаз/сут. также вызывало увеличение глазной щели. Этот эффект обратим и наблюдается при дозах, превышающих уровень клинической дозы. У человека этот эффект не наблюдался. Тест на обратные мутации у бактерий, тест на генетические мутации у мышей и микроядерный тест у мышей дали отрицательные результаты для латанопроста. В исследовании&amp;amp;nbsp;in vitro&amp;amp;nbsp;на лимфоцитах человека наблюдались хромосомные аберрации. О подобных эффектах сообщалось и для простагландина F2 - простагландина природного происхождения, что свидетельствует о том, что это эффекты фармацевтического класса. Другие исследования мутагенности&amp;amp;nbsp;in vitro/in vivo&amp;amp;nbsp;по оценке влияния на репаративный синтез ДНК у крыс дали отрицательные результаты и показали, что латанопрост не обладает мутагенной токсичностью. Исследования канцерогенности у мышей и крыс дали отрицательные результаты. В исследованиях на животных не было продемонстрировано влияния латанопроста на репродуктивную функцию самцов или самок. В исследовании эмбриотоксичности на крысах эмбриотоксического действия латанопроста при внутривенных дозах 5, 50 и 250 мкг/кг/сут. не наблюдалось. Однако у кроликов латанопрост вызывал гибель эмбрионов при дозах 5 мкг/кг/сут. или выше. Доза 5 мкг/кг/сут. (что примерно в 100 раз выше клинической дозы) вызывала существенную эмбриофетальную токсичность, которая характеризовалась повышенной частотой возникновения поздних резорбций и выкидышей, а также пониженной массой плодов при рождении. Признаки тератогенных эффектов отсутствовали. 6. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА 6.1. Перечень вспомогательных веществ Натрия хлорид Бензалкония хлорид Натрия дигидрофосфат моногидрат Натрия гидрофосфат безводный Вода для инъекций 6.2. Несовместимость Исследования in vitro показали, что при смешивании глазных капель, содержащих тиомерсал, с препаратом Ксалатан происходит образование осадка. При использовании таких лекарственных препаратов глазные капли следует закапывать с интервалом не менее 5 минут. 6.3. Срок годности (срок хранения) 3 года. Вскрытый флакон использовать в течение 4-х недель. 6.4. Особые меры предосторожности при хранении Хранить при температуре от 2 до 8 °С в защищенном от света месте. Вскрытый флакон хранить при температуре не выше 25 °С. 6.5. Характер и содержание первичной упаковки По 2,5 мл раствора (глазных капель) во флаконе (полиэтилен низкой плотности) c наконечником-капельницей (линейный полиэтилен низкой плотности или линейный полиэтилен средней плотности) и завинчивающимся и предохранительным колпачками (полиэтилен высокой плотности) без резьбы с контролем первого вскрытия; по 1 или 3 флакона с инструкцией по применению (листком-вкладышем) в картонной пачке. На лицевой стороне картонной пачки, с целью контроля первого вскрытия, наносится перфорированная строчка, напоминающая очертание полуколец; боковые поверхности пачки плотно склеиваются при упаковке препарата. Примечание: контроль первого вскрытия обеспечивается прикреплением предохранительного колпачка к корпусу флакона пластиковыми перемычками. Не все размеры упаковки могут быть представлены на рынке. 6.6. Особые меры предосторожности при уничтожении использованного лекарственного препарата или отходов, полученных после применения лекарственного препарата и другие манипуляции с препаратом Весь неиспользованный лекарственный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями. 7. ДЕРЖАТЕЛЬ РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ Виатрис Спешиалти Эл. ЭлСи Коллинз Ферри Роуд, 3711, Моргантаун, Западная Вирджиния 26505, США +1 724-514-1800 www.viatris.com Viatris Specialty LLC 3711 Collins Ferry Road, Morgantown, WV 26505, USA +1 724-514-1800 www.viatris.com 7.1. Представитель держателя регистрационного удостоверения Претензии потребителей направлять по адресу: Российская Федерация ООО «Виатрис» 125315, г. Москва, Ленинградский проспект, д. 72, к. 4, 2-й этаж, пом. 9, ком. 1 Телефон: (+7) 495 130 05 50 Факс: (+7) 495 130 05 51 Электронная почта:[email protected] Республика Беларусь Представительство общества с ограниченной ответственностью «MEDA Pharmaceuticals Switzerland GmbH» (Швейцарская Конфедерация) 220039, Республика Беларусь, Минск, ул. Воронянского 7А, офис 905 Телефон: +375 17 377 43 12 Электронная почта:[email protected] Республика Казахстан Представительство «МЕДА Фармасьютикалз Швейцария ГмбХ» 050051, Казахстан, г. Алматы, пр. Достык 97, офис 8 Телефон: +7 727 2641794 Электронная почта:[email protected] Республика Армения 0012, Армения, Ереван, ул. Комитас 7/4, оф. 12 Телефон: +374 44 838833 Электронная почта:[email protected];[email protected] Кыргызская Республика 7200028, Кыргызская Республика, Бишкек, 7 микрорайон, д. 49, оф.11 Телефон: +996 559 777 147 Электронная почта:[email protected];[email protected]
747 Руб.Тонометр Эй энд Ди автомат UA-888 Е эконом (манжета 22-32см) без адаптера
Автоматический тонометр UА-888 разработан компанией ЭЙ энд ДИ. Компания ЭЙ энд ДИ – №1 производитель медицинской техники в России по данным АО «Группа ДСМ» по количеству (в шт.) в аптеках России за период 2019-2021 гг. Продукция ЭЙ энд ДИ – это высокое качество и точный выбор! Выбирайте точность! Автоматический тонометр UA-888 – тонометр №1 в России по количеству (в шт.) по данным АО «Группа ДСМ» за период 2021 года в аптеках России. Отличительными функциональными особенностями тонометра UA-888 являются: • Точность подтверждена по протоколу Европейского общества по гипертонии под международным названием модели UA-651 • Память на 30 измерений, расчёт среднего давления • Индикатор аритмии - сообщит о возможных нарушениях нормальной частоты или периодичности сердечных сокращений во время измерения • Диагностика давления по цветной шкале ВОЗ (Всемирной организации здравоохранения) • В комплекте с сетевым адаптером • Гарантия на основной блок в корпусе — 10 лет ТЕХНИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ: Пределы измерений: 20–280 мм рт. ст. (давление) 40–200 уд/мин (частота пульса) Погрешность измерений: давление ±3 мм рт. ст, пульс ±5% Способ накачивания манжеты Автоматический. Источник питания 4 элемента питания типа АА, сетевой адаптер. Размер манжеты: 22-32 см. Размер прибора, мм, ±10% 130 х 96 х 68. Масса без эл. питания, г, ±10% 245
1850 Руб.Эликвис таб. п/о 2,5мг №60
Показания профилактика венозной тромбоэмболии у пациентов после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава; профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НКФП), имеющих один или несколько факторов риска (таких как инсульт или транзиторная ишемическая атака в анамнезе, возраст 75 лет и старше, артериальная гипертензия, сахарный диабет, сопровождающаяся симптомами хроническая сердечная недостаточность (ФК II и выше по классификации NYHA)). Исключение составляют пациенты с тяжелым и умеренно выраженным митральным стенозом или с искусственными клапанами сердца; лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ), тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА. Противопоказания повышенная чувствительность к апиксабану или любому компоненту препарата; активное клинически значимое кровотечение; заболевания печени, сопровождающиеся нарушениями в системе свертывания крови и клинически значимым риском развития кровотечений; заболевания или состояния, характеризующиеся значимым риском большого кровотечения: существующее в настоящее время или недавнее обострение язвенной болезни ЖКТ; наличие злокачественного новообразования с высоким риском кровотечения; недавнее повреждение головного или спинного мозга; недавно перенесенное оперативное вмешательство на головном или спинном мозге, а также на органе зрения; недавно перенесенный геморрагический инсульт; установленное или подозреваемое варикозное расширение вен пищевода; артериовенозная мальформация; аневризма сосудов или выраженные внутриспинальные или внутримозговые изменения сосудов; нарушение функции почек с КК менее 15 мл/мин, а также применение у пациентов, находящихся на диализе; возраст до 18 лет (данные о применении препарата отсутствуют); беременность (данные о применении препарата отсутствуют); период грудного вскармливания (данные о применении препарата отсутствуют); одновременное применение с любыми другими антикоагулянтными препаратами, включая нефракционированный гепарин (НФГ), низкомолекулярные гепарины (НМГ) (в т.ч. эноксапарин, далтепарин), производные гепарина (в т.ч. фондапаринукс), пероральные антикоагулянты (в т.ч. варфарин, ривароксабан, дабигатран), за исключением тех ситуаций, когда пациент переводится на терапию или с терапии апиксабаном или если нефракционированный гепарин назначается в дозах, необходимых для поддержания проходимости центрального венозного или артериального катетера; врожденный дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция. Применение при беременности и кормлении грудью Данных о применении апиксабана у беременных женщин нет. Во время доклинических исследований не обнаружено прямых или косвенных отрицательных эффектов в отношении репродуктивной функции. Применение апиксабана при беременности противопоказано. т сведений о выведении апиксабана или его метаболитов с грудным молоком у человека. Согласно имеющимся данным исследований на животных апиксабан выделяется с грудным молоком. В исследованиях на крысах концентрация препарата в грудном молоке была во много раз выше таковой в плазме крови (Cmax примерно в 8 раз выше, AUC примерно в 30 раз выше), что может свидетельствовать об активном транспорте препарата в грудное молоко. Риск для младенцев, находящихся на грудном вскармливании, не может быть исключен. При необходимости применения препарата Эликвис® следует принять решение об отмене приема препарата или прекращении грудного вскармливания. Апиксабан не влиял на фертильность в исследованиях на животных. Применение при нарушениях функции печени Противопоказано применение препарата при заболеваниях печени, сопровождающихся нарушениями в системе свертывания крови и клинически значимым риском развития кровотечений; у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью. Следует соблюдать осторожность при приеме препарата Эликвис® пациентами с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (класса A или B по классификации Чайлд-Пью), при этом коррекции дозы не требуется. Применение при нарушениях функции почек Противопоказано применение препарата при нарушении функции почек с КК менее 15 мл/мин, а также применение у пациентов, находящихся на диализе. Для лечения ТГВ, лечения ТЭЛА и профилактики рецидивирующих ТГВ и ТЭЛА (лВТЭ) апиксабан у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК 15–29 мл/мин) следует применять с осторожностью. Применение у детей Противопоказан в возрасте до 18 лет. Применение у пожилых пациентов Коррекции дозы препарата у пациентов пожилого возраста не требуется. Применение и дозы Препарат Эликвис® принимают внутрь, независимо от приема пищи. В случае пропуска приема препарат следует принять как можно скорее, а в дальнейшем продолжить прием 2 раза/сут в соответствии с исходной схемой. Для пациентов, которые не могут проглотить таблетку целиком, таблетку препарата Эликвис® можно измельчить и развести в воде или 5% водной декстрозе (5ДВ) или яблочном соке или смешать с яблочным пюре и незамедлительно принять внутрь. В качестве альтернативы таблетку препарата Эликвис® можно измельчить и развести в 60 мл воды или 5ДВ и незамедлительно ввести полученную суспензию через назогастральный зонд. Лекарственное вещество в измельченных таблетках препарата Эликвис® сохраняет стабильность в воде, 5ДВ, яблочном соке и яблочном пюре до 4 ч. После планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава: 2.5 мг 2 раза/сут (первый прием через 12-24 ч после оперативного вмешательства). При принятии решения о времени начала терапии врачам следует принять во внимание потенциальный положительный эффект от ранней антикоагулянтной терапии в профилактике венозной тромбоэмболии наравне с риском развития постоперационного кровотечения. У пациентов, перенесших эндопротезирование тазобедренного сустава, рекомендуемая длительность терапии составляет от 32 до 38 дней, коленного сустава - от 10 до 14 дней. Пациенты с фибрилляцией предсердий: по 5 мг 2 раза/сут. Дозу препарата снижают до 2.5 мг 2 раза/сут при наличии сочетания двух или более из следующих характеристик – возраст 80 лет и старше, масса тела 60 кг и менее или концентрация креатинина в плазме крови 1.5 мг/дл (133 мкмоль/л). Терапию следует продолжать длительное время. Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ), тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА): по 10 мг 2 раза/сут в течение 7 дней, затем 5 мг 2 раза/сут. Продолжительность лечения определяется индивидуально с учетом соотношения ожидаемой пользы и риска возникновения клинически значимых кровотечений. Решение о длительности терапии должно основываться на оценке наличия и обратимости факторов, предрасполагающих к рецидивированию (т.е. предшествующее хирургическое вмешательство, травма, период иммобилизации и т.д.), а также проявлений ТГВ и/или ТЭЛА, составляя, как минимум, 3 месяца. Профилактика рецидивов тромбоза глубоких вен (ТГВ), тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА): по 2.5 мг 2 раза/сут после, как минимум, 6 месяцев лечения тромбоза глубоких вен или ТЭЛА апиксабаном в дозе 5 мг 2 раза/сут или другим антикоагулянтом Для пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени применимы следующие рекомендации: не требуется коррекции дозы при применении апиксабана для профилактики ТГВ у пациентов после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава, для лечения ТГВ, для лечения ТЭЛА и профилактики рецидивов тромбоза глубоких вен, ТЭЛА; при применении апиксабана у пациентов с фибрилляцией предсердий и концентрацией креатинина 1.5 мг/дл (133 мкмоль/л) в плазме крови, в сочетании с возрастом 80 лет или массой тела 60 кг требуется снижение дозы препарата, как описано выше. При отсутствии соответствия другим критериям для снижения дозы (возраст, масса тела) коррекции терапии не требуется. У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (с КК 15-29 мл/мин) применимы следующие рекомендации: апиксабан следует применять с осторожностью для профилактики ТГВ у пациентов после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава, для лечения ТГВ, для лечения ТЭЛА и профилактика рецидивов тромбоза глубоких вен, ТЭЛА; у пациентов с фибрилляцией предсердий следует применять дозу апиксабана 2.5 мг 2 раза/сут. Нет данных о применении апиксабана у пациентов с КК < 15 мл/мин, а также у пациентов, находящихся на диализе. В связи с этим применение препарата Эликвис® у таких пациентов противопоказано. Препарат Эликвис® противопоказан у пациентов с заболеваниями печени, сопровождающимися нарушениями в системе свертывания крови и клинически значимым риском развития кровотечений. Применение препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью противопоказано. Следует соблюдать осторожность при приеме препарата Эликвис® пациентами с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (класса A или B по классификации Чайлд-Пью), при этом коррекции дозы не требуется. Из клинических исследований были исключены пациенты, у которых отмечали повышение активности печеночных ферментов АЛТ/АСТ в 2 раза выше ВГН или общего билирубина в 1.5 и более раз выше ВГН. В связи с этим следует с осторожностью применять апиксабан у пациентов этой группы. Следует оценить функцию печени до начала терапии препаратом Эликвис®. Коррекции дозы препарата у пациентов пожилого возраста не требуется (исключение составляют пациенты, указанные в пункте "Применение при фибрилляции предсердий"). Коррекции дозы в зависимости от массы тела пациента не требуется (исключение составляют пациенты, указанные в пункте "Применение при фибрилляции предсердий"). Коррекции дозы препарата в зависимости от пола пациента не требуется. Коррекции дозы препарата в зависимости от расы или этнического происхождения пациента не требуется. Переход с или на терапию парентеральными антикоагулянтами Перевод с парентеральных антикоагулянтов на препарат Эликвис® и наоборот можно проводить в момент следующего запланированного приема отменяемого препарата (при этом очередная доза отменяемого препарата не принимается). Переход с или на варфарин или другие антагонисты витамина К Перевод пациентов с терапии варфарином или другими антагонистами витамина К на терапию препаратом Эликвис® следует проводить при значении МНО у пациента ниже 2.0. При переводе пациентов с терапии препаратом Эликвис® на варфарин или другие антагонисты витамина К следует продолжать терапию препаратом Эликвис® в течение 48 ч после приема первой дозы варфарина или других антагонистов витамина К. Через 48 ч следует проконтролировать МНО перед приемом следующей дозы препарата Эликвис®. Совместный прием варфарина (или другого антагониста витамина К) и препарата Эликвис® следует продолжать до достижения МНО 2.0. При достижении МНО 2.0 прием препарата Эликвис® следует прекратить. Кардиоверсия Пациенты с фибрилляцией предсердий, которым требуется проведение кардиоверсии, могут начать или продолжить применение препарата Эликвис®. Пациентам, не проходившим лечение антикоагулянтами, перед проведением кардиоверсии необходимо назначить, по крайней мере, 5 доз препарата Эликвис® по 5 мг 2 раза/сут (по 2.5 мг 2 раза/сут для пациентов, которым требуется уменьшение дозы) для достижения адекватной антикоагуляции. В случае если проведение кардиоверсии требуется до назначения 5 доз препарата Эликвис®, необходимо принять нагрузочную дозу в 10 мг c последующим приемом 5 мг 2 раза/сут. Следует уменьшить нагрузочную дозу до 5 мг с последующим приемом 2.5 мг 2 раза/сут, если пациент подходит под категорию для снижения дозы. Необходимо принять нагрузочную дозу, по крайней мере, за 2 ч до проведения кардиоверсии. Перед проведением кардиоверсии необходимо получить подтверждение о надлежащем приеме препарата Эликвис®. При принятии решения о назначении и продолжительности лечения необходимо опираться на установленные рекомендации по применению антикоагулянтов у пациентов, которым требуется проведение кардиоверсии. При временном перерыве в лечении препаратом (случайном или преднамеренном) возрастает риск тромбоза. Пациенты должны быть проинструктированы о необходимости избегать перерывов в лечении препаратом. При временном прекращении антикоагулянтной терапии по любым причинам она должна быть возобновлена как можно скорее. Побочные эффекты и передозировка Частыми нежелательными реакциями были кровотечение, кровоподтек, носовое кровотечение и гематома (см. профиль побочных реакций и их частоту по показаниям ниже). Под частотой побочных реакций понимается: часто ( 1/100, < 1/10), нечасто ( 1/1000, < 1/100), редко ( 1/10 000, < 1/1000). Профилактика ВТЭ у пациентов после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава Со стороны крови и лимфатической системы: часто - анемия; нечасто - тромбоцитопения. Со стороны иммунной системы: редко - гиперчувствительность, аллергический отек и анафилаксия; нечасто - кожный зуд. Со стороны органа зрения: редко - кровоизлияния в ткани глазного яблока (в т.ч. кровоизлияние в конъюнктиву). Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - гематомы, кровотечения; нечасто - артериальная гипотензия (в т.ч. гипотензия во время процедуры). Со стороны дыхательной системы: нечасто - носовое кровотечение; редко - кровохарканье. Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота; нечасто - желудочно-кишечное кровотечение, наличие неизмененной крови в кале; редко - ректальное кровотечение, кровотечение из десен. Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - повышение активности трансаминаз, в т.ч. повышение активности АСТ, ГГТ, патологические изменения функциональных проб печени, повышение активности ЩФ в крови, повышение концентрации билирубина в крови. Со стороны костно-мышечной системы: редко - мышечное кровоизлияние. Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - гематурия. Прочие: часто - закрытая травма; нечасто - кровоизлияния и кровотечение после выполнения инвазивных процедур (в т.ч. гематома после процедуры, кровотечение из послеоперационной раны, гематома в области пункции сосуда и в месте установки катетера), наличие отделяемого из раны, кровоизлияние в области разреза (в т.ч. гематома в области разреза), кровотечение во время оперативного вмешательства. Профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с НКФП с одним или более факторами риска Со стороны иммунной системы: нечасто - гиперчувствительность, аллергический отек и анафилаксия, нечасто - кожный зуд. Со стороны нервной системы: нечасто - внутричерепные кровоизлияния. Со стороны органа зрения: часто - кровоизлияния в ткани глазного яблока (в т.ч. кровоизлияние в конъюнктиву). Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - кровотечения, гематомы; нечасто - кровотечение в брюшную полость. Со стороны дыхательной системы: часто - носовое кровотечение; нечасто - кровохарканье; редко - кровотечения из дыхательных путей. Со стороны пищеварительной системы: часто - желудочно-кишечное кровотечение, ректальное кровотечение, кровотечение из десен; нечасто - геморроидальное кровотечение, наличие неизмененной крови в кале, кровотечение в ротовую полость; редко - ретроперитонеальное кровоизлияние. Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожная сыпь. Со стороны мочевыделительной системы: часто - гематурия. Со стороны репродуктивной системы: нечасто - межменструальные вагинальные кровотечения, урогенитальные кровотечения. Реакции в месте введения: нечасто - кровотечение в месте введения. Лабораторные показатели: нечасто - положительная реакция при анализе кала на скрытую кровь. Прочие: часто - закрытая травма; нечасто - травматическое кровотечение, кровотечение после проведения процедуры, кровоизлияние в области разреза. Лечение ТГВ, ТЭЛА и профилактика рецидивирующих ТГВ и ТЭЛА Со стороны иммунной системы: нечасто - кожный зуд*. Со стороны нервной системы: редко – внутричерепные кровоизлияния. Со стороны органа зрения: нечасто - кровоизлияния в ткани глазного яблока (в т.ч. кровоизлияние в конъюнктиву). Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто – кровотечения, гематомы. Со стороны дыхательной системы: часто – носовое кровотечение; нечасто - кровохарканье; редко - кровоизлияние из дыхательных путей. Со стороны пищеварительной системы: часто - желудочно-кишечное кровотечение, ректальное кровотечение, кровотечение из десен; нечасто - наличие неизмененной крови в кале. Со стороны мочевыделительной системы: часто – гематурия. Со стороны репродуктивной системы: нечасто – межменструальные вагинальные, урогенитальные кровотечения. Лабораторные показатели: нечасто – положительная реакция при анализе кала на скрытую кровь. Прочие: часто - закрытая травма; нечасто - травматическое кровотечение, кровотечение после проведения процедуры, кровоизлияние в области разреза. Применение препарата Эликвис® может быть связано с повышенным риском развития кровотечений (в т.ч. скрытых) из любого органа или ткани, что в свою очередь может приводить к развитию постгеморрагической анемии. Симптомы, признаки и тяжесть будут варьироваться в зависимости от источника кровотечения и степени или распространенности кровотечения. Не отмечали случаев генерализованного кожного зуда в исследовании CV185057 (длительная профилактика ВТЭ). Фармокологическое действие и фармакокинетика Апиксабан представляет собой мощный прямой ингибитор FXa, обратимо и селективно блокирующий активный центр фермента. Препарат предназначен для перорального применения. Для реализации антитромботической активности апиксабана не требуется наличия антитромбина III. Апиксабан ингибирует свободный и связанный FXa, а также активность протромбиназы. Апиксабан не оказывает непосредственного прямого влияния на агрегацию тромбоцитов, но опосредованно ингибирует агрегацию тромбоцитов, индуцированную тромбином. За счет ингибирования активности FXa апиксабан предотвращает образование тромбина и тромбов. В результате подавления FXa изменяются значения показателей системы свертывания крови: удлиняется протромбиновое время, АЧТВ и происходит увеличение МНО. Изменения этих показателей при применении препарата в терапевтической дозе незначительны и в большой степени вариабельны. Поэтому использование их с целью оценки фармакодинамической активности апиксабана не рекомендуется. В тесте генерации тромбина апиксабан снижал эндогенный тромбиновый потенциал - показатель образования тромбина в плазме крови человека. Ингибирование апиксабаном активности FXa доказано с помощью хромогенного теста с использованием гепарина Rotachrom. Изменение анти-FXa активности прямо пропорционально повышению концентрации апиксабана в плазме крови, при этом максимальные значения активности наблюдаются при достижении максимальной концентрации апиксабана в плазме крови. Линейная зависимость между концентрацией и анти-FXa активностью апиксабана регистрируется в широком диапазоне терапевтических доз препарата. Изменения анти-FXa активности при изменении дозы и концентрации апиксабана более выражены и менее вариабельны, чем показатели свертывания крови. В таблице 1 показаны предполагаемые равновесные концентрации и анти-FXa активность при применении препарата апиксабан по каждому из показаний. У пациентов, получающих апиксабан после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава, отношение максимального и минимального уровня анти-FXа активности в интервале между приемом доз препарата не превышает 1.6. У пациентов, получающих апиксабан по поводу профилактики инсульта и системной тромбоэмболии при неклапанной фибрилляции предсердий, данное отношение составляет менее 1.7, а у пациентов, получающих апиксабан по поводу лечения тромбоза глубоких вен и профилактики рецидивов тромбозов глубоких вен - менее 2.2. Фармакокинетика Всасывание При применении апиксабана в дозах до 10 мг его абсолютная биодоступность достигает 50%. Апиксабан быстро всасывается из ЖКТ, Cmax достигается в течение 3-4 ч после перорального приема. Прием пищи не оказывает влияния на значения AUC или Cmax апиксабана. Фармакокинетика апиксабана для доз до 10 мг имеет линейный характер. При приеме апиксабана в дозах выше 25 мг отмечается ограничение всасывания препарата, что сопровождается снижением его биодоступности. Показатели метаболизма апиксабана характеризуются низкой или умеренной меж- и внутрииндивидуальной вариабельностью (соответствующие значения коэффициента вариации составляют приблизительно 20% и 30% соответственно). После перорального приема апиксабана в дозе 10 мг в виде 2 измельченных таблеток по 5 мг, разведенных в 30 мл воды, экспозиция препарата была сопоставима с таковой после перорального приема 2 целых таблеток апиксабана по 5 мг. После перорального приема апиксабана в дозе 10 мг в виде 2 измельченных таблеток по 5 мг с 30 г яблочного пюре значения Cmax и AUC были на 21% и 16% соответственно ниже, чем после приема 2 целых таблеток по 5 мг. После введения через назогастральный зонд измельченной таблетки апиксабана в дозе 5 мг, разведенной в 60 мл 5% водного раствора декстрозы (5ДВ), экспозиция апиксабана была сопоставима с таковой, наблюдавшейся в других клинических исследованиях с участием здоровых добровольцев, получивших однократную дозу апиксабана 5 мг внутрь в виде таблетки. Распределение Связывание апиксабана с белками плазмы крови человека составляет приблизительно 87%, Vss - приблизительно 21 л. Метаболизм и выведение Приблизительно 25% принятой дозы выводится в виде метаболитов. Основной путь выведения - через кишечник. Почечная экскреция апиксабана составляет приблизительно 27% от его общего клиренса. Общий клиренс апиксабана составляет приблизительно 3.3 л/ч, T1/2 - около 12 ч. О-деметилирование и гидроксилирование по 3-оксопиперидиниловому остатку являются основными путями биотрансформации апиксабана. Апиксабан преимущественно метаболизируется с участием изофермента CYP3A4/5, в меньшей степени - изоферментов CYP1A2, 2С8, 2С9, 2С19 и 2J2. Неизмененный апиксабан является основным веществом, циркулирующим в плазме крови человека, активные циркулирующие в кровотоке метаболиты отсутствуют. Кроме того, апиксабан является субстратом транспортных белков, Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Фармакокинетика в особых клинических случаях Нарушение функции почек не оказывает влияния на Cmax апиксабана. Однако отмечалось повышение концентрации апиксабана, коррелировавшее со степенью снижения функции почек, оценивавшейся по значениям КК. У лиц с нарушением функции почек легкой (КК от 51 мл/мин до 80 мл/мин), средней (КК от 30 мл/мин до 50 мл/мин) и тяжелой (КК от 15 мл/мин до 29 мл/мин) степени, значения AUC апиксабана в плазме крови возрастали на 16%, 29% и 44% соответственно, по сравнению с лицами, имевшими нормальные значения КК. При этом нарушение функции почек не оказывало очевидного влияния на взаимосвязь между концентрацией апиксабана в плазме крови и его анти-FXa активностью. Исследования апиксабана у пациентов с КК менее 15 мл/мин или находящихся на диализе не проводились. Нарушение функции печени. Исследования апиксабана при тяжелой печеночной недостаточности и активной патологии гепатобилиарной системы не проводились. Не было выявлено значимых изменений параметров фармакокинетики и фармакодинамики при однократном приеме апиксабана в дозе 5 мг у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени выраженности (классы A и B по классификации Чайлд-Пью соответственно) по сравнению со здоровыми добровольцами. Изменения анти-FXa активности и МНО у больных с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести и здоровых добровольцев были сопоставимы. У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) отмечались более высокие значения концентрации препарата в плазме крови, чем у более молодых пациентов: среднее значение AUC было приблизительно на 32% выше. Пол. Экспозиция апиксабана у женщин была на 18% выше, чем у мужчин. Раса и этническое происхождение. Результаты, полученные в рамках исследований 1 фазы, свидетельствуют об отсутствии значимых различий фармакокинетики апиксабана между представителями европеоидной, монголоидной и негроидной рас. Результаты анализов фармакокинетики в различных популяциях, выполненных в рамках исследований, включавших пациентов, получавших апиксабан после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава, соответствуют результатам исследований 1 фазы. Масса тела. У пациентов с массой тела более 120 кг концентрация апиксабана в плазме крови была приблизительно на 30% ниже, чем у пациентов с массой тела от 65 кг до 85 кг; у пациентов с массой тела менее 50 кг данный показатель был приблизительно на 30% выше. Зависимость параметров фармакокинетики и фармакодинамики Зависимость между параметрами фармакокинетики и фармакодинамики (в т.ч. анти-FXa активности, MHO, протромбинового времени, АЧТВ) апиксабана и его концентрацией в плазме крови была изучена для широкого диапазона доз препарата (от 0.5 мг до 50 мг). Было показано, что зависимость между концентрацией апиксабана и активностью FXa наилучшим образом описывается с использованием линейной модели. Зависимость параметров фармакокинетики и фармакодинамики апиксабана, оценивавшаяся у пациентов, получавших апиксабан в клинических исследованиях 2 и 3 фазы, соответствовала таковой у здоровых добровольцев. Особые указания Риск развития кровотечений Как и в случае других антикоагулянтов, пациентов, получающих препарат Эликвис®, необходимо тщательно наблюдать на предмет признаков кровотечения. При состояниях с высоким риском развития кровотечений препарат рекомендуется применять с осторожностью. Применение препарата Эликвис® следует прекратить при развитии тяжелого кровотечения. Хотя терапия апиксабаном не требует постоянного мониторинга его концентрации в крови, иногда может быть целесообразным проведение калиброванного количественного анализа анти-Xa-факторной активности в тех исключительных случаях, когда данные о воздействии апиксабана могут способствовать принятию клинических решений, например, при передозировке и экстренном оперативном вмешательстве. Не рекомендуется применение препарата при заболеваниях печени, сопровождающихся нарушениями в системе свертывания крови и клинически значимым риском развития кровотечений. Необходимо прекратить применение препарата при появлении тяжелого кровотечения. При возникновении осложнения в виде кровотечения терапия препаратом должна быть остановлена; также необходимо установить источник кровотечения. Среди возможных вариантов остановки кровотечения могут быть рассмотрены хирургический гемостаз или трансфузия свежезамороженной плазмы, при жизнеугрожающих состояниях, которые невозможно контролировать с помощью вышеперечисленных методов, можно рассмотреть возможность введения концентрата протромбинового комплекса (КПК) или рекомбинантного фактора свертывания крови VIIа. У здоровых добровольцев обратимость фармакодинамических эффектов препарата Эликвис® по результатам теста генерации тромбина наблюдалась после инфузии КПК, содержащего 4 фактора свертывания крови. Однако опыт клинического применения КПК, содержащего 4 фактора свертывания крови, с целью остановки кровотечения у пациентов, получающих препарат Эликвис®, отсутствует. Опыт применения рекомбинантного фактора VIIa у пациентов, получающих терапию апиксабаном, на данный момент нет. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении апиксабана с НПВП (в т.ч. с ацетилсалициловой кислотой) в связи с тем, что данные препараты увеличивают риск развития кровотечений. Одновременное применение препарата Эликвис® и ацетилсалициловой кислоты (АСК) у пожилых пациентов требует осторожности ввиду потенциально более высокого риска кровотечения. У пациентов с фибрилляцией предсердий и состояниями, требующими применения моно или двойной антиагрегантной терапии, необходимо провести тщательную оценку риска и пользы перед назначением апиксабана. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами, влияющими на гемостаз В связи с высоким риском возникновения кровотечения одновременное применение с любыми другими антикоагулянтами противопоказано. Одновременное применение препарата Эликвис® с антиагрегантами повышает риск кровотечения. Терапию у пациентов, одновременно получающих НПВП, включая АСК, необходимо проводить с осторожностью. После операции не рекомендуется применять одновременно с препаратом Эликвис® другие ингибиторы агрегации тромбоцитов. У пациентов с фибрилляцией предсердий и состояниями, требующими антиагрегантной терапии одним или двумя препаратами, необходимо провести тщательную оценку соотношения потенциальных пользы и риска до начала одновременной терапии с препаратом Эликвис®. В клиническом исследовании с участием пациентов с фибрилляцией предсердий одновременное применение АСК приводило к повышению риска развития больших кровотечений и на фоне приема апиксабана и на фоне приема варфарина. В этом клиническом исследовании сочетанная терапия двумя антиагрегантами применялась редко. Применение тромболитических средств для лечения острого ишемического инсульта Опыт применения тромболитических средств для лечения острого ишемического инсульта у пациентов, получающих апиксабан, весьма ограничен. Пациенты с искусственными клапанами сердца Безопасность и эффективность препарата у пациентов с искусственными клапанами сердца с фибрилляцией предсердий и без нее не изучалась. Применение препарата Эликвис® для этой группы пациентов не рекомендуется. Хирургические и инвазивные процедуры Применение препарата Эликвис® следует прекратить не менее чем за 48 ч до плановой операции или инвазивной процедуры со средним или высоким риском кровотечения. Сюда относятся вмешательства, при которых вероятность клинически значимого кровотечения не исключена или для которых риск кровотечения неприемлем. Применение препарата Эликвис® следует прекратить не менее чем за 24 ч до плановой операции или инвазивной процедуры с низким риском кровотечения. Сюда относятся вмешательства, при которых ожидается минимальное, некритическое по локализации или легко контролируемое кровотечение. Если операцию или инвазивную процедуру нельзя откладывать, их нужно проводить с надлежащей осторожностью, учитывая повышенный риск кровотечения. Следует соотнести риск кровотечения и необходимость экстренного вмешательства. При неклапанной фибрилляции предсердий обычно не требуется применение "терапии моста" в течение 24-48 ч после отмены апиксабана перед хирургическими вмешательствами. После инвазивной процедуры или хирургического вмешательства применение препарата Эликвис® следует возобновить как можно скорее при условии, что это допускает клиническая ситуация и установился достаточный гемостаз (информация о кардиоверсии приведена в разделе "Режим дозирования"). Временное прекращение терапии Прекращение применения антикоагулянтов, включая препарат Эликвис®, по причине активного кровотечения, плановой операции или инвазивной процедуры увеличивает для пациента риск тромбоза. Перерывов в лечении следует избегать, и если по какой-либо причине требуется временное прекращение антикоагулянтной терапии препаратом Эликвис®, ее следует возобновить как можно скорее. Лечение ТГВ и ТЭЛА Не рекомендуется заменять терапию нефракционированным гепарином на препарат Эликвис® в период инициации терапии пациентов с ТЭЛА с нестабильной гемодинамикой, возможным проведением тромболизиса или тромбэктомии легочной артерии, т.к. безопасность и эффективность апиксабана в данных клинических ситуациях не установлены. Пациенты с онкологическими заболеваниями Эффективность и безопасность апиксабана при лечении ТГВ, лечении ТЭЛА и профилактике рецидивирующих ТГВ и ТЭЛА (лВТЭ) у пациентов с активно прогрессирующим злокачественным новообразованием не установлены. Пациенты с почечной недостаточностью Ограниченные клинические данные показывают, что у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК 15–29 мл/мин) увеличиваются концентрации апиксабана в плазме, что может повышать риск кровотечения. Для лечения ТГВ, лечения ТЭЛА и профилактики рецидивирующих ТГВ и ТЭЛА (лВТЭ) апиксабан у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК 15–29 мл/мин) следует применять с осторожностью. Для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с НФП, пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК 15–29 мл/мин) и пациентов с уровнем сывороточного креатинина 1.5 мг/дл (133 мкмоль/л) в сочетании с возрастом 80 лет или массой тела 60 кг доза апиксабана должна быть снижена до 2.5 мг 2 раза/сут. В связи с отсутствием опыта клинического применения апиксабана у пациентов с КК 15 мл/мин или находящихся на диализе прием апиксабана в этой группе пациентов не рекомендуется. Пожилые пациенты С возрастом риск кровотечения может повышаться. Также одновременное применение препарата Эликвис® и АСК у пожилых пациентов требует осторожности ввиду потенциально более высокого риска кровотечения. Масса тела При малой массе тела (60 кг) риск кровотечения может повышаться. Пациенты с печеночной недостаточностью Препарат Эликвис® противопоказан пациентам с заболеванием печени, связанным с коагулопатией и клинически значимым риском развития кровотечения. Препарат не рекомендуется принимать пациентам с тяжелым нарушением функции печени. Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести (стадия А или В по классификации Чайлд-Пью). Пациенты с повышенными уровнями печеночных ферментов АЛТ/АСТ > 2 × ВГН или общего билирубина 1.5 × ВГН были исключены из клинических исследований. Поэтому в данной популяции препарат Эликвис® следует применять с осторожностью. Перед началом применения препарата Эликвис® необходимо проверить биохимические показатели функции печени. Взаимодействие с ингибиторами цитохрома P450 и ингибиторами P-gp Не рекомендуется применение препарата Эликвис® у пациентов, получающих одновременно системное лечение мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина, такими как антимикотики группы азолов (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол) и ингибиторы протеазы ВИЧ (например, ритонавир). Эти препараты могут повысить экспозицию апксабана в 2 раза или выше в присутствии дополнительных факторов, которые также увеличивают экспозицию апиксабана (например, тяжелое нарушение функции почек). Взаимодействие с индукторами изофермента CYP3A4 и P-gp Одновременное применение препарата Эликвис® с мощными индукторами изофермента CYP3A4 и индукторами P-gp (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и препаратами зверобоя продырявленного) может также приводить к снижению концентрации апиксабана в плазме крови (примерно на 50%). В клиническом исследовании с участием пациентов с фибрилляцией предсердий отмечали снижение эффективности и повышенный риск кровотечений при одновременном применении апиксабана и мощных индукторов изофермента CYP3A4 и P-gp по сравнению с применением апиксабана в монотерапии. Следующие рекомендации применимы к пациентам, получающим системную терапию мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 и P-gp: с целью профилактики венозной тромбоэмболии у пациентов после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава, профилактики инсульта и системной тромбоэмболии при неклапанной фибрилляции предсердий, а также для профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА, апиксабан следует применять с осторожностью; для лечения ТГВ и ТЭЛА, апиксабан не следует применять, т.к. эффективность может быть снижена. Оперативные вмешательства, связанные с переломом шейки бедра Эффективность и безопасность апиксабана в клинических исследованиях у пациентов после оперативного вмешательства по поводу перелома шейки бедра не оценивались. Поэтому он не рекомендуется для данных пациентов. Лабораторные параметры Влияние механизма действия апиксабана на показатели свертываемости крови (например, протромбиновое время (ПВ), МНО и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ)) соответствовало ожидаемому. Наблюдавшиеся изменения этих показателей свертываемости крови при предполагаемой терапевтической дозе были невелики и имели существенную вариабельность. Информация о вспомогательных веществах Препарат Эликвис® содержит лактозу. Пациенты с редкими наследственными нарушениями, такими как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность lapp или глюкозо-галактозная мальабсорбция, не должны принимать препарат Эликвис®. Выполнение спинальной, эпидуральной анестезии или пункций у пациентов, получающих препарат Эликвис® При выполнении спинальной или эпидуральной анестезии либо диагностической пункции данных областей у пациентов, получающих антитромботические средства с целью профилактики тромбоэмболий, имеется риск развития эпидуральных или спинальных гематом, которые, в свою очередь могут являться причиной стойких или необратимых параличей. Данный риск может еще более возрастать при использовании установленного эпидурального катетера в послеоперационном периоде или при параллельном применении других лекарственных средств, влияющих на гемостаз. Установленные эпидуральные или субарахноидальные катетеры должны быть удалены как минимум за 5 ч до введения первой дозы препарата Эликвис®. Риск также может возрастать при травматичных или повторных эпидуральных или спинальных пункциях. Пациентов необходимо часто проверять на предмет проявлений и симптомов неврологического дефицита (например, онемение или слабость в ногах, дисфункция кишечника или мочевого пузыря). При обнаружении неврологического отклонения от нормы необходимо проведение срочной диагностики и лечения. До нейроаксиального вмешательства врачу следует проанализировать соотношение потенциальной пользы и риска для пациентов, которые получают антикоагулянтную терапию или будут получать ее для профилактики тромбоза. Клинический опыт применения апиксабана у пациентов с установленным интратекальным или эпидуральным катетером отсутствует. В случае необходимости данной ситуации, основываясь на фармакокинетических особенностях апиксабана, следует соблюдать интервал в 20-30 ч (т.е. 2 периода полувыведения) между последней принятой дозой апиксабана и удалением катетера, таким образом, как минимум одна доза апиксабана должна быть пропущена до удаления катетера. Следующую дозу апиксабана можно применять не ранее чем через 5 ч после извлечения катетера. Как и в случае со всеми новыми антикоагулянтными лекарственными препаратами, опыт применения апиксабана при нейроаксиальной блокаде ограничен, и поэтому в такой ситуации следует соблюдать исключительную осторожность. Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами Препарат Эликвис® не влияет или влияет несущественно на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами. Передозировка Симптомы: при передозировке возрастает риск кровотечений. В рамках контролируемых клинических исследований апиксабан принимался перорально здоровыми добровольцами в дозах до 50 мг/сут в течение от 3 до 7 дней (25 мг 2 раза/сут в течение 7 дней или 50 мг 1 раз/сут в течение 3 дней); клинически значимых нежелательных эффектов при этом не отмечалось. Лечение: в случае передозировки данного препарата можно рассмотреть вопрос о применении активированного угля. При введении здоровым добровольцам активированного угля через 2 и 6 ч после приема апиксабана в дозе 20 мг, AUC для апиксабана уменьшалась на 50% и 27% соответственно (Cmax не изменялась). T1/2 апиксабана уменьшался с 13.4 до 5.3 и 4.9 ч соответственно. Антидот неизвестен. Не ожидается, что применение гемодиализа при передозировке апиксабана будет эффективной мерой. Лекарственное взаимодействие Влияние других препаратов на фармакокинетику апиксабана Ингибиторы изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина Комбинация апиксабана с кетоконазолом (в дозе 400 мг 1 раз/сут), являющимся мощным ингибитором как изофермента CYP3A4, так и Р-гликопротеина, приводила к повышению среднего значения AUC апиксабана в 2 раза и среднего значения Cmax - в 1.6 раза. Не рекомендуется применение препарата Эликвис® у пациентов, получающих одновременно системное лечение мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина, такими как антимикотики группы азолов (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол) и ингибиторы протеазы ВИЧ (например, ритонавир). Препараты, не относящиеся к мощным ингибиторам изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина (например, дилтиазем, напроксен, кларитромицин, амиодарон, верапамил, хинидин), по-видимому, приведут к повышению концентрации апиксабана в плазме крови в меньшей степени. Коррекции дозы апиксабана при комбинировании с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 и/или Р-гликопротеина не требуется. Например, дилтиазем (умеренный ингибитор изофермента CYP3A4 и слабый ингибитор P-гликопротеина) в дозе 360 мг 1 раз/сут, приводил к повышению средних значений AUC апиксабана в 1.4 раза и средних значений Cmax – в 1.3 раза. Напроксен (ингибитор Р-гликопротеина, но не изофермента CYP3A4) при применении в дозе 500 мг у здоровых добровольцев вызывал повышение средних значений AUC и Cmax апиксабана в 1.5 и 1.6 раза соответственно. Кларитромицин (ингибитор P-гликопротеина и мощный ингибитор изофермента CYP3A4) в дозе 500 мг 2 раза/сут приводил к повышению средних значений AUC и Cmax апиксабана в 1.6 и 1.3 раза соответственно. Индукторы изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина Сочетание апиксабана с рифампицином (мощным индуктором изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина) приводило к снижению средних значений AUC и Cmax апиксабана приблизительно на 54% и 42% соответственно. По-видимому, сочетание апиксабана с другими мощными индукторами изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина (в частности, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или препаратами зверобоя продырявленного) может также приводить к снижению концентрации апиксабана в плазме крови (примерно на 50%). Коррекции дозы апиксабана при его комбинировании со средствами данной группы не требуется при назначении по показаниям: профилактика тромбоэмболии после эндопротезирования суставов, профилактика инсультов и системной тромбоэмболии при неклапанной фибрилляции предсердий и профилактика рецидивов тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии, однако комбинировать данные средства следует с осторожностью. Во время применения для лечения ТГВ и ТЭЛА совместное применение апиксабана и мощных индукторов изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина не рекомендуется, т.к. при этом эффективность может быть снижена. Антикоагулянты, ингибиторы агрегации тромбоцитов и НПВП В связи с высоким риском возникновения кровотечения одновременное применение с любыми другими антикоагулянтами противопоказано. После совместного введения эноксапарина (однократно в дозе 40 мг) и апиксабана (однократно в дозе 5 мг) отмечался аддитивный эффект данных средств на активность FXa. Признаков фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия апиксабана с ацетилсалициловой кислотой (в дозе 325 мг 1 раз/сут) у здоровых людей отмечено не было. Комбинирование апиксабана с клопидогрелом (в дозе 75 мг 1 раз/сут) или сочетанием клопидогрела (75 мг) и ацетилсалициловой кислоты (162 мг 1 раз/сут) или прасугрела (60 мг с последующей дозой 10 мг 1 раз/сут) в 1 фазе клинического исследования не приводило к увеличению времени кровотечения или более выраженному угнетению агрегации тромбоцитов по сравнению с применением этих антиагрегантов в качестве монотерапии. Повышение показателей системы свертывания крови (протромбинового времени, MHO и АЧТВ) соответствовало эффектам апиксабана при применении в монотерапии. Напроксен (500 мг), который является ингибитором P-гликопротеина, увеличивает средние значения AUC и Cmax апиксабана в 1.5 и 1.6 раза соответственно. При приеме апиксабана наблюдалось соответствующее повышение показателей свертываемости крови. Не наблюдалось никаких изменений влияния напроксена на агрегацию тромбоцитов, индуцированную арахидоновой кислотой, а также не отмечено клинически значимого увеличения длительности кровотечения после совместного применения апиксабана и напроксена. Несмотря на эти данные, у отдельных пациентов может наблюдаться более выраженный фармакодинамический ответ после совместного применения апиксабана с другими антиагрегантами. Препарат Эликвис® следует с осторожностью применять одновременно с НПВП (включая ацетилсалициловую кислоту), т.к. эти лекарственные препараты обычно повышают риск кровотечения. Отмечалось статистически значимое повышение риска больших кровотечений по критериям Международного общества по тромбозу и гемостазу (International Society on Thrombosis and Haemostasis - ISTH) при применении тройной терапии апиксабаном, ацетилсалициловой кислотой (АСК) и клопидогрелом в клиническом исследовании у пациентов с острым коронарным синдромом с высоким риском тромбоза и несколькими сопутствующими сердечными и несердечными заболеваниями. Не рекомендуется одновременно применять препараты, действие которых может быть связано с развитием серьезных кровотечений, таких как: тромболитические лекарственные средства, антагонисты рецепторов гликопротеинов IIb/IIIa, тиенопиридины (например, клопидогрел), дипиридамол, декстран и сульфинпиразон. Комбинирование с другими лекарственными средствами Не было выявлено клинически значимого фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия апиксабана с атенололом или фамотидином. Комбинирование апиксабана (в дозе 10 мг) с атенололом (в дозе 100 мг) не приводило к развитию клинически значимых изменений параметров фармакокинетики апиксабана, однако оно сопровождалось снижением средних значений AUC и Cmax апиксабана на 15% и 18% соответственно по сравнению с режимом монотерапии. Назначение апиксабана (в дозе 10 мг) с фамотидином (в дозе 40 мг) не оказывало влияния на значения AUC или Cmax апиксабана. Условия хранения и отпуска из аптек по рецепту Регистрационные данные Международное непатентованное название Форма выпуска Состав. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, круглые, двояковыпуклые, с гравировкой "893" на одной стороне и "2 1/2" на другой стороне. 1 таб. апиксабан 2.5 мг Вспомогательные вещества: лактоза - 50.25 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 41 мг, кроскармеллоза натрия - 4 мг, натрия лаурилсульфат - 1 мг, магния стеарат - 1.25 мг. Состав пленочной оболочки: Опадрай II Желтый - 4мг (гипромеллоза 15 cps - 1.48мг, лактозы моногидрат - 1.24мг, титана диоксид - 0.8мг, триацетин - 0.32мг, краситель железа оксид желтый - 0.16 мг). АТХ: B01AF02 Apixaban) Регистрация Лекарственное средство ЛП-001475 от 03.02.12 Владелец рег.удостоверения.PFIZER, Inc. (США) Производитель: BRISTOL-MYERS SQUIBB Manufacturing Company (Пуэрто-Рико)Представительство:ПФАЙЗЕР ИННОВАЦИИ ООО (Россия) Фармгруппа: Антикоагулянт прямого действия - селективный ингибитор фактора свертывания крови Xa (FXa)
2492 Руб.Ксалаком капли гл. 0,005%+0,5% 2.5мл
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА 1. НАИМЕНОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА Ксалаком, 0,005 % + 0,5 %, капли глазные. 2. КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ Действующие вещества: латанопрост + тимолол. 1 мл раствора содержит 0,050 мг латанопроста и 6,83 мг тимолола малеата, что эквивалентно 5 мг тимолола. Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: бензалкония хлорид (в виде 50% раствора). Полный перечень вспомогательных веществ приведен в разделе 6.1. 3. ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА Капли глазные. Прозрачный, бесцветный, практически не содержащий видимых частиц раствор. 4. КЛИНИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ 4.1. Показания к применению Снижение повышенного внутриглазного давления (ВГД) у пациентов с открытоугольной глаукомой или глазной гипертензией при недостаточной эффективности монотерапии отдельными компонентами препарата. 4.2. Режим дозирования и способ применения Режим дозирования Взрослые (в том числе лица пожилого возраста). Рекомендуемая терапия: по одной капле в пораженный(-ые) глаз(а) 1 раз в сутки. В случае пропуска одной дозы следует продолжать лечение, применяя следующую дозу согласно графику. Нельзя закапывать более одной капли в пораженный глаз в сутки. Дети Безопасность и эффективность препарата Ксалаком у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют. Способ применения Перед закапыванием глазных капель контактные линзы необходимо снять, а через 15 минут их можно снова надеть (см. раздел 4.4). Если пациент одновременно использует другие офтальмологические препараты местного применения, то их следует применять с интервалом не менее 5 минут. При перекрытии носослезного канала или закрывании век на 2 минуты системное всасывание снижается. Это может приводить к ослаблению системных побочных эффектов и повышению местной активности. 4.3. Противопоказания • гиперчувствительность к действующим веществам или к любому из вспомогательных веществ, указанных в разделе 6.1; • реактивное заболевание дыхательных путей, в том числе бронхиальная астма или бронхиальная астма в анамнезе, тяжелая хроническая обструктивная болезнь легких; • синусовая брадикардия, синдром слабости синусового узла, синоатриальная блокада, атриовентрикулярная блокада II-III степени без контроля искусственного водителя ритма, клинически выраженная сердечная недостаточность, кардиогенный шок. 4.4. Особые указания и меры предосторожности при применении Препарат Ксалаком следует применять не чаще одного раза в день, так как более частое введение латанопроста приводит к ослаблению снижающего ВГД эффекта. При пропуске одной дозы, следующую дозу следует вводить в обычное время. Если пациент одновременно использует другие глазные капли, то их следует применять с интервалом по крайней мере 5 минут. В состав препарата Ксалаком входит бензалкония хлорид, который может абсорбироваться контактными линзами. Имеются сообщения о развитии точечной кератопатии и/или токсической язвенной кератопатии, а также на фоне применения бензалкония хлорида может возникнуть раздражение глаз и обесцвечивание мягких контактных линз. Рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациентов, применяющих Ксалаком часто или длительно, у которых отмечается сухость слизистой оболочки глаз или состояния, повреждающие роговицу. Перед закапыванием капель контактные линзы необходимо снять и снова установить их через 15 минут. Латанопрост Изменение содержания коричневого пигмента Латанопрост может вызывать постепенное увеличение содержания коричневого пигмента в радужке. Как и при применении латанопроста в виде глазных капель, при применении препарата Ксалаком увеличение пигментации радужки отмечали в 16-20 % случаев среди всех пациентов, получавших Ксалаком в течение года (оценка на основании фотографий). Изменение цвета глаз обусловлено увеличением содержания меланина в стромальных меланоцитах радужки, а не увеличением числа самих меланоцитов. В типичных случаях коричневая пигментация появляется вокруг зрачка и концентрически распространяется на периферию радужки. При этом вся радужка или ее части приобретают коричневый цвет. В большинстве случаев изменение цвета является незначительным и может не быть установлено клинически. Усиление пигментации радужной оболочки одного или обоих глаз наблюдается, главным образом, у пациентов со смешанным цветом радужки, содержащим в основе коричневый цвет. Препарат не оказывает влияния на невусы и лентиго радужной оболочки; накопления пигмента в трабекулярной сети или в передней камере глаза не отмечено. При определении степени пигментации радужки в течение более 5 лет не выявлено нежелательных последствий усиления пигментации даже при продолжении терапии латанопростом. У пациентов степень снижения ВГД была одинаковой вне зависимости от наличия или отсутствия усиления пигментации радужки. Следовательно, лечение латанопростом можно продолжать и в случаях усиления пигментации радужки. Такие пациенты должны находиться под регулярным наблюдением и, в зависимости от клинической ситуации, лечение может быть прекращено. Усиление пигментации радужки обычно наблюдается в течение первого года после начала лечения, редко – в течение второго или третьего года. После четвертого года лечения этот эффект не наблюдался. Скорость прогрессирования пигментации со временем снижается и стабилизируется через 5 лет. В более отдаленные сроки эффекты повышенной пигментации радужки не изучались. После прекращения лечения усиления коричневой пигментации радужки не отмечалось, однако изменение цвета глаз может оказаться необратимым. У пациентов, применяющих капли только в один глаз, возможно развитие гетерохромии, которая также может быть необратимой. Изменения ресниц и пушковых волос В связи с применением латанопроста описаны случаи потемнения кожи век, которое может быть обратимым. Латанопрост может вызвать постепенные изменения ресниц и пушковых волос, такие как удлинение, утолщение, усиление пигментации, увеличение густоты и изменение направления роста ресниц. Изменения ресниц являются обратимыми и проходят после прекращения лечения. Тимолол При местном применении β-адреноблокаторов могут наблюдаться такие же нежелательные реакции, как и при их системном применении. Пациентов с тяжелыми заболеваниями сердца в анамнезе следует постоянно наблюдать с целью своевременного выявления симптомов сердечной недостаточности. При местном применении тимолола могут возникнуть следующие реакции со стороны сердца и системы дыхания: прогрессирование стенокардии Принцметала, а также периферических и центральных циркуляторных нарушений, гипотензия, сердечная недостаточность с летальным исходом, тяжелые реакции со стороны дыхательной системы, в т.ч. бронхоспазм с летальным исходом у больных бронхиальной астмой, брадикардия. Перед проведением обширного хирургического вмешательства следует обсудить целесообразность постепенной отмены β-адреноблокаторов. Препараты этой группы нарушают способность сердца к ответной реакции на рефлекторную β-адренергическую стимуляцию, что может повысить риск при общем наркозе. Описаны случаи затяжного тяжелого снижения артериального давления во время наркоза и трудности при восстановлении и поддержании сердечных сокращений. Во время операции эффекты β-адреноблокаторов могут быть ликвидированы с помощью достаточных доз агонистов адренорецепторов. Лекарственные средства с β-адреноблокирующим эффектом могут заблокировать системный агонистический эффект, например эпинефрина. Необходимо предупредить анестезиолога о том, что пациент получает тимолол. β-адреноблокаторы могут усилить гипогликемическое действие противодиабетических средств и маскировать симптомы и проявления гипогликемии. Их следует применять с осторожностью у больных со спонтанной гипогликемией или сахарным диабетом (особенно лабильного течения), получающих инсулин или гипогликемические средства для приема внутрь. Терапия β-адреноблокаторами может маскировать некоторые основные симптомы и проявления гипертиреоза. Резкое прекращение лечения может вызвать обострение этого заболевания. При лечении β-адреноблокаторами у больных с атопией или тяжелыми анафилактическими реакциями на различные аллергены в анамнезе возможно усиление ответа при повторном контакте с этими аллергенами. При этом эпинефрин в обычных дозах, применяющихся для купирования анафилактических реакций, может оказаться неэффективным. В редких случаях тимолол вызывал усиление мышечной слабости у пациентов с миастения gravis или миастеническими симптомами (например, диплопией, птозом, генерализованной слабостью). При применении средств, снижающих ВГД, описаны случаи отслойки сосудистой оболочки после фильтрационных процедур – фистулизирующих операций (трабекулэктомия и ее модификации, синусотомия с диатермотрабекулоспазисом, непроникающая глубокая склерэктомия и другие фистулизирующие операции, которые создают новые или стимулируют существующие пути оттока внутриглазной жидкости). С осторожностью Воспалительная, неоваскулярная, закрытоугольная глаукома, открытоугольная глаукома в сочетании с псевдофакией, пигментная глаукома (из-за отсутствия достаточного опыта применения препарата); афакия, псевдофакия с разрывом задней капсулы хрусталика, пациенты с известными факторами риска макулярного отека (при лечении латанопростом описаны случаи развития макулярного отека, в том числе цистоидного); герпетическим кератитом в анамнезе; атриовентрикулярная блокада I степени (β-адреноблокаторы отрицательно влияют на время проведения импульса в сердечной мышце); нарушения периферического кровообращения (например, тяжелые формы синдрома Рейно или болезни Рейно). Следует избегать применения препарата Ксалаком у пациентов с активной формой герпетического кератита и рецидивирующим герпетическим кератитом, особенно связанным с приемом аналогов простагландина F2α. Тимолол следует с осторожностью применять у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких и только в случаях, когда потенциальная польза от применения препарата для пациента превышает риск. С осторожностью следует применять Ксалаком у пациентов с заболеваниями роговицы, так как препарат может вызвать сухость слизистой оболочки глаз. 4.5. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия Взаимодействие препарата Ксалаком с другими препаратами специально не изучалось. При применении препарата Ксалаком у пациентов, получающих β-адреноблокатор внутрь, возможно более выраженное снижение ВГД или усиление системных проявлений β-адреноблокаторов, поэтому одновременное местное применение двух и более β-адреноблокаторов не рекомендуется. При одновременном закапывании в глаза двух аналогов простагландинов описано парадоксальное повышение ВГД, поэтому одновременное применение двух и более простагландинов, их аналогов или производных не рекомендуется. При одновременном применении тимолола с эпинефрином иногда развивался мидриаз. При сочетании тимолола с перечисленными ниже препаратами возможно аддитивное действие со снижением артериального давления и/или выраженной брадикардии: • блокаторы «медленных» кальциевых каналов; • средства, вызывающие снижение содержания катехоламинов, или β-адреноблокаторы; • антиаритмические средства (в том числе амиодарон); • сердечные гликозиды; • гуанетидин. Сообщалось об усилении действия системных β-адреноблокаторов (например, снижение частоты сердечных сокращений, депрессия) при одновременном применении ингибиторов изофермента CYP2D6 (например, хинидина, флуоксетина, пароксетина) и тимолола. β-адреноблокаторы могут усилить гипогликемическое действие гипогликемических лекарственных средств. При внезапной отмене клонидина отмечается повышение артериального давления. Данная реакция может усиливаться при одновременном применении с β-адреноблокаторами. 4.6. Фертильность, беременность и лактация Адекватных контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось. При проведении эпидемиологических исследований при применении β-адреноблокаторов внутрь не было отмечено случаев пороков развития плода, однако риск задержки внутриутробного развития был повышен. Кроме того, выявляли симптомы β-адреноблокирующего действия (такие как, брадикардия, снижение артериального давления, нарушение дыхательной функции и гипогликемия) у новорожденных, матери которых во время беременности принимали β-адреноблокаторы. В случае, если беременная женщина получала терапию β-адреноблокаторами, следует проводить тщательный мониторинг состояния новорожденного в первые дни после рождения. В связи с этим применение препарата Ксалаком во время беременности возможно только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода или ребенка. Латанопрост и его метаболиты могут выделяться в грудное молоко. Тимолол, при применении в форме глазных капель, также обнаруживали в грудном молоке. Учитывая риск развития серьезных нежелательных реакций у новорожденных, находящихся на грудном вскармливании, а также важность применения препарата для матери, следует либо прекратить грудное вскармливание, либо отменить препарат. 4.7. Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами Применение глазных капель может вызвать преходящее затуманивание зрения. Пока этот эффект не исчезнет, пациентам не следует управлять автомобилем или пользоваться сложной техникой. 4.8. Нежелательные реакции Резюме профиля безопасности Большая часть нежелательных реакций, связанных с латанопростом, затрагивает систему органов зрения. По данным, полученным в результате проведения дополнительной фазы опорных исследований препарата Ксалаком, у 16–20 % пациентов происходило усиление пигментации радужной оболочки, которое может быть необратимым. В открытом 5-летнем исследовании безопасности латанопроста пигментация радужной оболочки развилась у 33 % пациентов (см. раздел 4.4). Другие нежелательные реакции со стороны органа зрения были в основном кратковременными и возникали во время введения дозы препарата. У тимолола наиболее серьезные побочные реакции имеют системный характер и включают брадикардию, аритмию, застойную сердечную недостаточность, бронхоспазм и аллергические реакции. Как и в случае других офтальмологических препаратов для местного применения, тимолол после всасывания попадает в систему кровообращения. В результате могут возникать такие же нежелательные эффекты, как и при приеме системных бета-адреноблокаторов. Частота возникновения системных нежелательных лекарственных реакций после местного применения на глазах ниже, чем при системном введении. Перечисленные нежелательные реакции включают реакции, которые характерны для всего класса офтальмологических бета-адреноблокаторов. Резюме нежелательных реакций Частота нежелательных реакций представлена по следующей классификации: Очень частые 10 % Частые 1 % и <10 % Нечастые 0,1 % и <1 % Редкие 0,01 % и <0,1 % Очень редкие <0,01 % Нарушения со стороны органа зрения: очень частые - усиление пигментации радужки, катаракта; частые: нарушение зрения, блефарит, конъюнктивит, поражения конъюнктивы (фолликулы, папиллярные реакции конъюнктивы, точечные кровоизлияния и др.), поражения роговицы (эрозии, пигментация, кератит, точечный кератит и др.), нарушения рефракции, гиперемия конъюнктивы, раздражение глаза (в том числе, ощущение жжения и зуд в глазах), боль в глазах, фотофобия, выпадение полей зрения, повышенное слезообразование; нечастые: гипертрихоз (изменение ресниц и пушковых волос, удлинение, утолщение, усиление пигментации, увеличение густоты и изменение направления роста ресниц); неизвестно: изменения рефракции. Инфекционные и паразитарные заболевания: частые - синусит, инфекции верхних отделов дыхательных путей и другие инфекции. Нарушения со стороны обмена веществ и питания: частые - сахарный диабет, гиперхолестеринемия. Нарушения со стороны психики: частые - депрессия. Нарушения со стороны нервной системы: частые - головная боль. Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: частые - повышение артериального давления. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: частые - сыпь, кожный зуд и изменения кожи (раздражение, дерматохалазион и др.), заболевания кожи. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: частые - артрит. Ниже перечислены другие нежелательные явления, которые наблюдались при монотерапии отдельными компонентами препарата Ксалаком (помимо указанных выше). Латанопрост: Нарушения со стороны органа зрения: раздражение глаз (чувство жжения, ощущение песка в глазах, зуд, покалывание и ощущение инородного тела); преходящие точечные эрозии эпителия роговицы*, отек век, кератит, точечный кератит*; отек роговицы*, удлинение, утолщение, увеличение числа и усиление пигментации ресниц и пушковых волос; ирит/увеит*; макулярный отек (у пациентов с афакией, у пациентов с псевдофакией с разрывом задней капсулы хрусталика или у пациентов с факторами риска развития макулярного отека), в т.ч. цистоидный*; трихиаз*; затуманенное зрение*, фотофобия*, изменения в периорбитальной области и век, приводящие к углублению борозды верхнего века*, периорбитальный отек, кисты радужной оболочки*. Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: обострение стенокардии у пациентов с ишемической болезнью сердца, стенокардия, нестабильная стенокардия, ощущение сердцебиения. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: кожная сыпь, зуд*, потемнение кожи век и местные кожные реакции на веках. Нарушения со стороны нервной системы: головокружение. Нарушения со стороныдыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: астма (в том числе острые приступы или обострение заболевания у пациентов с бронхиальной астмой в анамнезе)*, одышка*. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: миалгия*, артралгия*. Общие расстройства и нарушения в месте введения: неспецифические боли в груди*. Инфекции: герпетический кератит. *Побочные реакции, зарегистрированные в постмаркетинговый период. Тимолол (в форме глазных капель): Нарушения со стороны иммунной системы: системные аллергические реакции, в том числе анафилаксия, ангионевротический отек, анафилактические реакции, крапивница, кожный зуд, локализованная и генерализованная сыпь. Нарушения со стороны обмена веществ и питания: анорексия, скрытые симптомы гипогликемии у больных сахарным диабетом. Нарушения со стороны психики: изменения поведения и психические расстройства, в том числе спутанность сознания, галлюцинации, тревога, дезориентация, нервозность, потеря памяти, бессонница, депрессия и ночные кошмары. Нарушения со стороны нервной системы: ишемия головного мозга, острые нарушения мозгового кровообращения, головокружение, усиление симптомов миастении gravis, парестезия, сонливость, головная боль, обморок. Нарушения со стороны органа зрения: цистоидный макулярный отек, снижение чувствительности роговицы; симптомы и признаки раздражения глаз (например, ощущение жжения, зуд, ощущение песка в глазах, повышенное слезотечение, покраснение), блефарит, кератит, затуманенность зрения, сухость слизистой оболочки глаз, эрозии роговицы, отслойка сосудистой оболочки после фильтрационных хирургических вмешательств; птоз, нарушения зрения, в том числе изменение рефракции и диплопия. Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: шум в ушах. Нарушения со стороны сердца: аритмия, брадикардия, атриовентрикулярная блокада, сердечная недостаточность, хроническая сердечная недостаточность, остановка сердца, блокада внутрисердечной проводимости, ощущение сердцебиения, прогрессирование стенокардии. Нарушения со стороны сосудов: перемежающаяся хромота, похолодание рук и ног, снижение артериального давления, синдром Рейно. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: бронхоспазм (в основном, у больных с предшествующими бронхоспастическими заболеваниями), кашель, одышка, заложенность носа, отек легких и дыхательная недостаточность. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: диарея, сухость слизистой оболочки полости рта, нарушение вкусовых ощущений, диспепсия, тошнота, рвота, боль в области живота, ретроперитонеальный фиброз. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: алопеция, псевдопемфигоид, кожная сыпь, псориазоподобная сыпь или обострение псориаза. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: системная красная волчанка и миалгия. Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: снижение либидо, импотенция, нарушение сексуальной функции и болезнь Пейрони. Общие расстройства и нарушения в месте введения: астения/утомляемость, боль в груди, отеки. У некоторых пациентов со значительным повреждением роговицы регистрировались очень редкие случаи кальцификации роговицы в связи с применением фосфатосодержащих глазных капель. Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза–риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств – членов Евразийского экономического союза. Российская Федерация Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения Адрес: 109074, Москва, Славянская площадь, д.4, стр.1 Тел./ Факс: +7 (495) 624-80-90 Электронная почта: [email protected] Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: https://roszdravnadzor.gov.ru Республика Казахстан РГП на ПХВ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан Адрес: г. Астана, 010000, район Байконыр, ул. А. Иманова, 13 Тел./Факс: +7 (7172) 78-98-28 Электронная почта: [email protected] Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: https://www.ndda.kz/ Республика Беларусь Республиканское унитарное предприятие «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении» Министерства здравоохранения Республики Беларусь Адрес: 220037, г. Минск, Товарищеский пер. 2а Телефон: + 375 (17) 231-85-14 Факс: + 375 (17) 252-53-58 Электронная почта: [email protected], [email protected] Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: http://www.rceth.by 4.9. Передозировка Ниже приведена информация о передозировке компонентами препарата: Латанопрост Помимо раздражения глаз и гиперемии конъюнктивы, другие нежелательные изменения со стороны органа зрения при передозировке латанопроста не известны. При случайном приеме латанопроста внутрь следует учитывать следующую информацию: один флакон с 2,5 мл раствора содержит 125 мкг латанопроста. Более 90 % латанопроста метаболизируется при первом прохождении через печень. Внутривенная инфузия в дозе 3 мкг/кг у здоровых добровольцев не вызывала каких-либо симптомов, однако при введении дозы 5,5-10 мкг/кг наблюдались тошнота, боль в животе, головокружение, утомляемость, «приливы» и потливость. Данные симптомы разрешаются через 4 часа после прекращения инфузии. У больных бронхиальной астмой средней степени тяжести введение латанопроста в глаза в дозе, в 7 раз превышающей терапевтическую, не вызывало бронхоспазма. Тимолол Описаны случаи непреднамеренной передозировки глазных капель тимолола, в результате чего наблюдались системные эффекты, сходные с таковыми при системном применении β-адреноблокаторов: головокружение, головная боль, одышка, брадикардия, бронхоспазм и остановка сердца (см. раздел 4.8). В исследовании in vitro было показано, что при диализе тимолол легко выводится из плазмы или цельной крови. У больных с почечной недостаточностью тимолол диализировался хуже. В случае передозировки проводят симптоматическое лечение. 5. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА 5.1. Фармакодинамические свойства Фармакотерапевтическая группа: противоглаукомное средство комбинированное (простагландина F2α аналог синтетический + β-адреноблокатор) Код АТХ: S01ED51 Механизм действия В состав препарата Ксалаком входят два активных компонента - латанопрост и тимолол. Механизм снижения повышенного внутриглазного давления (ВГД) у этих компонентов различен, что обеспечивает дополнительное снижение ВГД по сравнению с эффектом, достигающимся при применении каждого из этих компонентов в виде монотерапии. Латанопрост - аналог простагландина F2α - является селективным агонистом рецепторов простаноида FP и снижает ВГД за счет увеличения оттока водянистой влаги, главным образом, увеосклеральным путем, а также через трабекулярную сеть. Установлено, что латанопрост не оказывает существенного влияния на продукцию водянистой влаги и проницаемость гематоофтальмического барьера. В течение краткосрочного лечения латанопрост не вызывает просачивания флюоресцина в задний сегмент глаза при псевдофакии. При применении в терапевтических дозах латанопрост не оказывает значимого фармакологического эффекта на сердечно-сосудистую и дыхательную системы. Тимолол - неселективный β 1- и β 2-адреноблокатор, который не обладает значимой внутренней симпатомиметической активностью, не оказывает прямого угнетающего влияния на миокард или местного анестезирующего (мембраностабилизирующего) эффекта. Блокада β-адренорецепторов вызывает снижение сердечного выброса у здоровых людей и больных с заболеваниями сердца. У больных с тяжелым нарушением функции миокарда β-адреноблокаторы могут ингибировать стимулирующий эффект симпатической нервной системы, необходимый для адекватной работы сердца. Блокада β-адренорецепторов в бронхах и бронхиолах приводит к увеличению сопротивления дыхательных путей под влиянием парасимпатической нервной системы. Подобный эффект может оказаться опасным для больных бронхиальной астмой и другими бронхоспастическими заболеваниями (см. разделы 4.3 и 4.4). Применение тимолола в виде глазных капель вызывает снижение повышенного и нормального ВГД независимо от наличия или отсутствия глаукомы. Повышенное ВГД является основным фактором риска глаукоматозного выпадения полей зрения. Чем выше ВГД, тем выше вероятность глаукоматозного выпадения полей зрения и повреждения зрительного нерва. Точный механизм снижения ВГД под действием тимолола не установлен. Результаты тонографии и флюрофотометрии свидетельствуют о том, что основной механизм действия может быть связан с уменьшением образования водянистой влаги. Однако в некоторых исследования отмечено также небольшое увеличение оттока. Кроме того, возможен также механизм угнетения увеличенного синтеза циклической АМФ, вызванного эндогенной β-адренергической стимуляцией. Не отмечено какого-либо влияния тимолола на проницаемость гематоофтальмического барьера. Действие комбинации латанопроста и тимолола начинается в течение часа, а максимальный эффект наблюдается в течение 6-8 часов. При многократном применении адекватное снижение ВГД сохраняется в течение 24 ч после введения. 5.2. Фармакокинетические свойства Фармакокинетических взаимодействий между латанопростом и тимололом не установлено, хотя через 1-4 часа после применения комбинированного препарата концентрация кислоты латанопроста в водянистой влаге была примерно в два раза выше, чем при монотерапии. Латанопрост: Всасывание Латанопрост, являясь пролекарственной формой, всасывается через роговицу, где происходит его гидролиз до биологически активной кислоты. Установлено, что концентрация в водянистой влаге достигает максимума примерно через два часа после местного применения. Распределение Объем распределения составляет 0,16 0,02 л/кг. Кислота латанопроста определяется в водянистой влаге в течение первых 4 часов, а в плазме – только в течение первого часа после местного применения. Метаболизм Латанопрост подвергается гидролизу в роговице под действием эстераз с образованием биологически активной кислоты. Кислота латанопроста, поступающая в системный кровоток, метаболизируется, в основном, в печени путем β-окисления жирных кислот с образованием 1,2-динор- и 1,2,3,4-тетранор-метаболитов. Выведение Кислота латанопроста быстро выводится из плазмы – период полувыведения (t 1/2) = 17 мин. Плазменный клиренс составляет 0,40 л/ч/кг. Системный клиренс составляет примерно 7 мл/мин/кг. После местного применения глазных капель системная биодоступность кислоты латанопроста составляет 45 %. Связь с белками плазмы крови составляет 87 %. Метаболиты выводятся, в основном, почками: после местного применения с мочой выводится примерно 88 % введенной дозы. Тимолол: Концентрация тимолола в водянистой влаге достигает максимума примерно через 1 час после применения глазных капель. Часть дозы подвергается системному всасыванию, и максимальная концентрация в плазме, составляющая 1 нг/мл, достигается через 10-20 минут после применения препарата по одной капле в каждый глаз один раз в сутки (300 мкг/сут). Период полувыведения тимолола из плазмы составляет около 6 часов. Тимолол активно метаболизируется в печени. Метаболиты, а также некоторое количество неизмененного тимолола, выводятся с мочой. 5.3. Данные доклинической безопасности Профили безопасности в отношении глаз и всего организма отдельных компонентов препарата хорошо изучены. Не наблюдалось нежелательных офтальмологических или системных эффектов у кроликов, которым местно вводили фиксированную комбинацию или одновременно вводили офтальмологические растворы латанопроста и тимолола. Фармакологические, генотоксические исследования безопасности и исследования канцерогенности каждого компонента не выявили каких-либо особых рисков для человека. Латанопрост не оказывал влияния на заживление ран роговицы глаза кролика, тогда как тимолол ингибировал этот процесс в глазах кроликов и обезьян при введении чаще, чем 1 раз в сутки. Для латанопроста не выявлено влияния на репродуктивную функцию самцов и самок крыс и наличия тератогенного действия у крыс и кроликов. Не наблюдалось эмбриотоксического действия у крыс после внутривенного введения доз до 250 мкг/кг/сут. Однако латанопрост проявлял эмбриофетальную токсичность, которая характеризовалась повышенной частотой поздних резорбций и выкидышей и снижением массы плодов у кроликов при внутривенном введении дозы 5 мкг/кг/сут. (что приблизительно в 100 раз выше терапевтической дозы), а также более высоких доз. Тимолол не оказывал воздействия на репродуктивную функцию самцов и самок крыс и не демонстрировал наличие тератогенного потенциала у мышей, крыс и кроликов. 6. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА 6.1. Перечень вспомогательных веществ Бензалкония хлорид (в виде 50% раствора) Натрия гидрофосфат безводный Натрия дигидрофосфат моногидрат Натрия хлорид Вода для инъекций. 6.2. Несовместимость Исследования in vitro показали, что при смешивании глазных капель, содержащих тиомерсал, с препаратом происходит образование осадка. При использовании таких лекарственных препаратов одновременно с препаратом Ксалаком глазные капли следует закапывать с интервалом не менее 5 минут. Данный лекарственный препарат не следует смешивать с другими лекарственными препаратами, за исключением упомянутых в разделе 4.2. 6.3. Срок годности (срок хранения) 3 года. Вскрытый флакон использовать в течение 4-х недель. 6.4. Особые меры предосторожности при хранении При температуре от 2 до 8 °С в защищенном от света месте. Вскрытый флакон хранить при температуре не выше 25 °С. 6.5. Характер и содержание первичной упаковки По 2,5 мл раствора (глазных капель) во флаконе (полиэтилен низкой плотности) с завинчивающимся колпачком и предохранительным колпачком без резьбы с контролем первого вскрытия; по 1 флакону с инструкцией по применению (листком-вкладышем) в картонной пачке. На лицевой стороне картонной пачки, с целью контроля первого вскрытия, наносится перфорированная строчка, напоминающая очертание полуколец; боковые поверхности пачки плотно склеиваются при упаковке препарата. Примечание: контроль первого вскрытия обеспечивается прикреплением предохранительного колпачка к корпусу флакона пластиковыми перемычками. 6.6. Особые меры предосторожности при уничтожении использованного лекарственного препарата или отходов, полученных после применения лекарственного препарата и другие манипуляции с препаратом Перед использованием необходимо удалить предупреждающий несанкционированное вскрытие колпачок. 7. ДЕРЖАТЕЛЬ РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ Виатрис Спешиалти Эл. ЭлСи Коллинз Ферри Роуд, 3711, Моргантаун, Западная Вирджиния 26505, США +1 724-514-1800 www.viatris.com Viatris Specialty LLC 3711 Collins Ferry Road, Morgantown, WV 26505, USA +1 724-514-1800 www.viatris.com 7.1. Представитель держателя регистрационного удостоверения Претензии потребителей направлять по адресу: Российская Федерация ООО «Виатрис» 125315, г. Москва, Ленинградский проспект, д. 72, к. 4, 2-й этаж, пом. 9, ком. 1 Телефон: +7 495 130 05 50 Факс: +7 495 130 05 51 Электронная почта: [email protected] www.viatris.com, www.viatris.ru Республика Беларусь Представительство общества с ограниченной ответственностью «MEDA Pharmaceuticals Switzerland GmbH» (Швейцарская Конфедерация) 220039, Республика Беларусь, Минск, ул. Воронянского 7А, офис 905 Телефон: +375 17 377 43 12 Электронная почта: [email protected] Республика Казахстан Представительство «МЕДА Фармасьютикалз Швейцария ГмбХ» 050051, Казахстан, г. Алматы, пр. Достык 97, офис 8 Телефон: +7 727 2641794 Электронная почта: [email protected]
1098 Руб.Эликвис таб. п/о 5мг №20
Показания профилактика венозной тромбоэмболии у пациентов после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава; профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НКФП), имеющих один или несколько факторов риска (таких как инсульт или транзиторная ишемическая атака в анамнезе, возраст 75 лет и старше, артериальная гипертензия, сахарный диабет, сопровождающаяся симптомами хроническая сердечная недостаточность (ФК II и выше по классификации NYHA)). Исключение составляют пациенты с тяжелым и умеренно выраженным митральным стенозом или с искусственными клапанами сердца; лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ), тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА. Противопоказания повышенная чувствительность к апиксабану или любому компоненту препарата; активное клинически значимое кровотечение; заболевания печени, сопровождающиеся нарушениями в системе свертывания крови и клинически значимым риском развития кровотечений; заболевания или состояния, характеризующиеся значимым риском большого кровотечения: существующее в настоящее время или недавнее обострение язвенной болезни ЖКТ; наличие злокачественного новообразования с высоким риском кровотечения; недавнее повреждение головного или спинного мозга; недавно перенесенное оперативное вмешательство на головном или спинном мозге, а также на органе зрения; недавно перенесенный геморрагический инсульт; установленное или подозреваемое варикозное расширение вен пищевода; артериовенозная мальформация; аневризма сосудов или выраженные внутриспинальные или внутримозговые изменения сосудов; нарушение функции почек с КК менее 15 мл/мин, а также применение у пациентов, находящихся на диализе; возраст до 18 лет (данные о применении препарата отсутствуют); беременность (данные о применении препарата отсутствуют); период грудного вскармливания (данные о применении препарата отсутствуют); одновременное применение с любыми другими антикоагулянтными препаратами, включая нефракционированный гепарин (НФГ), низкомолекулярные гепарины (НМГ) (в т.ч. эноксапарин, далтепарин), производные гепарина (в т.ч. фондапаринукс), пероральные антикоагулянты (в т.ч. варфарин, ривароксабан, дабигатран), за исключением тех ситуаций, когда пациент переводится на терапию или с терапии апиксабаном или если нефракционированный гепарин назначается в дозах, необходимых для поддержания проходимости центрального венозного или артериального катетера; врожденный дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция. Применение при беременности и кормлении грудью Данных о применении апиксабана у беременных женщин нет. Во время доклинических исследований не обнаружено прямых или косвенных отрицательных эффектов в отношении репродуктивной функции. Применение апиксабана при беременности противопоказано. т сведений о выведении апиксабана или его метаболитов с грудным молоком у человека. Согласно имеющимся данным исследований на животных апиксабан выделяется с грудным молоком. В исследованиях на крысах концентрация препарата в грудном молоке была во много раз выше таковой в плазме крови (Cmax примерно в 8 раз выше, AUC примерно в 30 раз выше), что может свидетельствовать об активном транспорте препарата в грудное молоко. Риск для младенцев, находящихся на грудном вскармливании, не может быть исключен. При необходимости применения препарата Эликвис® следует принять решение об отмене приема препарата или прекращении грудного вскармливания. Апиксабан не влиял на фертильность в исследованиях на животных. Применение при нарушениях функции печени Противопоказано применение препарата при заболеваниях печени, сопровождающихся нарушениями в системе свертывания крови и клинически значимым риском развития кровотечений; у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью. Следует соблюдать осторожность при приеме препарата Эликвис® пациентами с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (класса A или B по классификации Чайлд-Пью), при этом коррекции дозы не требуется. Применение при нарушениях функции почек Противопоказано применение препарата при нарушении функции почек с КК менее 15 мл/мин, а также применение у пациентов, находящихся на диализе. Для лечения ТГВ, лечения ТЭЛА и профилактики рецидивирующих ТГВ и ТЭЛА (лВТЭ) апиксабан у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК 15–29 мл/мин) следует применять с осторожностью. Применение у детей Противопоказан в возрасте до 18 лет. Применение у пожилых пациентов Коррекции дозы препарата у пациентов пожилого возраста не требуется. Применение и дозы Препарат Эликвис® принимают внутрь, независимо от приема пищи. В случае пропуска приема препарат следует принять как можно скорее, а в дальнейшем продолжить прием 2 раза/сут в соответствии с исходной схемой. Для пациентов, которые не могут проглотить таблетку целиком, таблетку препарата Эликвис® можно измельчить и развести в воде или 5% водной декстрозе (5ДВ) или яблочном соке или смешать с яблочным пюре и незамедлительно принять внутрь. В качестве альтернативы таблетку препарата Эликвис® можно измельчить и развести в 60 мл воды или 5ДВ и незамедлительно ввести полученную суспензию через назогастральный зонд. Лекарственное вещество в измельченных таблетках препарата Эликвис® сохраняет стабильность в воде, 5ДВ, яблочном соке и яблочном пюре до 4 ч. После планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава: 2.5 мг 2 раза/сут (первый прием через 12-24 ч после оперативного вмешательства). При принятии решения о времени начала терапии врачам следует принять во внимание потенциальный положительный эффект от ранней антикоагулянтной терапии в профилактике венозной тромбоэмболии наравне с риском развития постоперационного кровотечения. У пациентов, перенесших эндопротезирование тазобедренного сустава, рекомендуемая длительность терапии составляет от 32 до 38 дней, коленного сустава - от 10 до 14 дней. Пациенты с фибрилляцией предсердий: по 5 мг 2 раза/сут. Дозу препарата снижают до 2.5 мг 2 раза/сут при наличии сочетания двух или более из следующих характеристик – возраст 80 лет и старше, масса тела 60 кг и менее или концентрация креатинина в плазме крови 1.5 мг/дл (133 мкмоль/л). Терапию следует продолжать длительное время. Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ), тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА): по 10 мг 2 раза/сут в течение 7 дней, затем 5 мг 2 раза/сут. Продолжительность лечения определяется индивидуально с учетом соотношения ожидаемой пользы и риска возникновения клинически значимых кровотечений. Решение о длительности терапии должно основываться на оценке наличия и обратимости факторов, предрасполагающих к рецидивированию (т.е. предшествующее хирургическое вмешательство, травма, период иммобилизации и т.д.), а также проявлений ТГВ и/или ТЭЛА, составляя, как минимум, 3 месяца. Профилактика рецидивов тромбоза глубоких вен (ТГВ), тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА): по 2.5 мг 2 раза/сут после, как минимум, 6 месяцев лечения тромбоза глубоких вен или ТЭЛА апиксабаном в дозе 5 мг 2 раза/сут или другим антикоагулянтом Для пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени применимы следующие рекомендации: не требуется коррекции дозы при применении апиксабана для профилактики ТГВ у пациентов после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава, для лечения ТГВ, для лечения ТЭЛА и профилактики рецидивов тромбоза глубоких вен, ТЭЛА; при применении апиксабана у пациентов с фибрилляцией предсердий и концентрацией креатинина 1.5 мг/дл (133 мкмоль/л) в плазме крови, в сочетании с возрастом 80 лет или массой тела 60 кг требуется снижение дозы препарата, как описано выше. При отсутствии соответствия другим критериям для снижения дозы (возраст, масса тела) коррекции терапии не требуется. У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (с КК 15-29 мл/мин) применимы следующие рекомендации: апиксабан следует применять с осторожностью для профилактики ТГВ у пациентов после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава, для лечения ТГВ, для лечения ТЭЛА и профилактика рецидивов тромбоза глубоких вен, ТЭЛА; у пациентов с фибрилляцией предсердий следует применять дозу апиксабана 2.5 мг 2 раза/сут. Нет данных о применении апиксабана у пациентов с КК < 15 мл/мин, а также у пациентов, находящихся на диализе. В связи с этим применение препарата Эликвис® у таких пациентов противопоказано. Препарат Эликвис® противопоказан у пациентов с заболеваниями печени, сопровождающимися нарушениями в системе свертывания крови и клинически значимым риском развития кровотечений. Применение препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью противопоказано. Следует соблюдать осторожность при приеме препарата Эликвис® пациентами с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (класса A или B по классификации Чайлд-Пью), при этом коррекции дозы не требуется. Из клинических исследований были исключены пациенты, у которых отмечали повышение активности печеночных ферментов АЛТ/АСТ в 2 раза выше ВГН или общего билирубина в 1.5 и более раз выше ВГН. В связи с этим следует с осторожностью применять апиксабан у пациентов этой группы. Следует оценить функцию печени до начала терапии препаратом Эликвис®. Коррекции дозы препарата у пациентов пожилого возраста не требуется (исключение составляют пациенты, указанные в пункте "Применение при фибрилляции предсердий"). Коррекции дозы в зависимости от массы тела пациента не требуется (исключение составляют пациенты, указанные в пункте "Применение при фибрилляции предсердий"). Коррекции дозы препарата в зависимости от пола пациента не требуется. Коррекции дозы препарата в зависимости от расы или этнического происхождения пациента не требуется. Переход с или на терапию парентеральными антикоагулянтами Перевод с парентеральных антикоагулянтов на препарат Эликвис® и наоборот можно проводить в момент следующего запланированного приема отменяемого препарата (при этом очередная доза отменяемого препарата не принимается). Переход с или на варфарин или другие антагонисты витамина К Перевод пациентов с терапии варфарином или другими антагонистами витамина К на терапию препаратом Эликвис® следует проводить при значении МНО у пациента ниже 2.0. При переводе пациентов с терапии препаратом Эликвис® на варфарин или другие антагонисты витамина К следует продолжать терапию препаратом Эликвис® в течение 48 ч после приема первой дозы варфарина или других антагонистов витамина К. Через 48 ч следует проконтролировать МНО перед приемом следующей дозы препарата Эликвис®. Совместный прием варфарина (или другого антагониста витамина К) и препарата Эликвис® следует продолжать до достижения МНО 2.0. При достижении МНО 2.0 прием препарата Эликвис® следует прекратить. Кардиоверсия Пациенты с фибрилляцией предсердий, которым требуется проведение кардиоверсии, могут начать или продолжить применение препарата Эликвис®. Пациентам, не проходившим лечение антикоагулянтами, перед проведением кардиоверсии необходимо назначить, по крайней мере, 5 доз препарата Эликвис® по 5 мг 2 раза/сут (по 2.5 мг 2 раза/сут для пациентов, которым требуется уменьшение дозы) для достижения адекватной антикоагуляции. В случае если проведение кардиоверсии требуется до назначения 5 доз препарата Эликвис®, необходимо принять нагрузочную дозу в 10 мг c последующим приемом 5 мг 2 раза/сут. Следует уменьшить нагрузочную дозу до 5 мг с последующим приемом 2.5 мг 2 раза/сут, если пациент подходит под категорию для снижения дозы. Необходимо принять нагрузочную дозу, по крайней мере, за 2 ч до проведения кардиоверсии. Перед проведением кардиоверсии необходимо получить подтверждение о надлежащем приеме препарата Эликвис®. При принятии решения о назначении и продолжительности лечения необходимо опираться на установленные рекомендации по применению антикоагулянтов у пациентов, которым требуется проведение кардиоверсии. При временном перерыве в лечении препаратом (случайном или преднамеренном) возрастает риск тромбоза. Пациенты должны быть проинструктированы о необходимости избегать перерывов в лечении препаратом. При временном прекращении антикоагулянтной терапии по любым причинам она должна быть возобновлена как можно скорее. Побочные эффекты и передозировка Частыми нежелательными реакциями были кровотечение, кровоподтек, носовое кровотечение и гематома (см. профиль побочных реакций и их частоту по показаниям ниже). Под частотой побочных реакций понимается: часто ( 1/100, < 1/10), нечасто ( 1/1000, < 1/100), редко ( 1/10 000, < 1/1000). Профилактика ВТЭ у пациентов после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава Со стороны крови и лимфатической системы: часто - анемия; нечасто - тромбоцитопения. Со стороны иммунной системы: редко - гиперчувствительность, аллергический отек и анафилаксия; нечасто - кожный зуд. Со стороны органа зрения: редко - кровоизлияния в ткани глазного яблока (в т.ч. кровоизлияние в конъюнктиву). Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - гематомы, кровотечения; нечасто - артериальная гипотензия (в т.ч. гипотензия во время процедуры). Со стороны дыхательной системы: нечасто - носовое кровотечение; редко - кровохарканье. Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота; нечасто - желудочно-кишечное кровотечение, наличие неизмененной крови в кале; редко - ректальное кровотечение, кровотечение из десен. Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - повышение активности трансаминаз, в т.ч. повышение активности АСТ, ГГТ, патологические изменения функциональных проб печени, повышение активности ЩФ в крови, повышение концентрации билирубина в крови. Со стороны костно-мышечной системы: редко - мышечное кровоизлияние. Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - гематурия. Прочие: часто - закрытая травма; нечасто - кровоизлияния и кровотечение после выполнения инвазивных процедур (в т.ч. гематома после процедуры, кровотечение из послеоперационной раны, гематома в области пункции сосуда и в месте установки катетера), наличие отделяемого из раны, кровоизлияние в области разреза (в т.ч. гематома в области разреза), кровотечение во время оперативного вмешательства. Профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с НКФП с одним или более факторами риска Со стороны иммунной системы: нечасто - гиперчувствительность, аллергический отек и анафилаксия, нечасто - кожный зуд. Со стороны нервной системы: нечасто - внутричерепные кровоизлияния. Со стороны органа зрения: часто - кровоизлияния в ткани глазного яблока (в т.ч. кровоизлияние в конъюнктиву). Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - кровотечения, гематомы; нечасто - кровотечение в брюшную полость. Со стороны дыхательной системы: часто - носовое кровотечение; нечасто - кровохарканье; редко - кровотечения из дыхательных путей. Со стороны пищеварительной системы: часто - желудочно-кишечное кровотечение, ректальное кровотечение, кровотечение из десен; нечасто - геморроидальное кровотечение, наличие неизмененной крови в кале, кровотечение в ротовую полость; редко - ретроперитонеальное кровоизлияние. Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожная сыпь. Со стороны мочевыделительной системы: часто - гематурия. Со стороны репродуктивной системы: нечасто - межменструальные вагинальные кровотечения, урогенитальные кровотечения. Реакции в месте введения: нечасто - кровотечение в месте введения. Лабораторные показатели: нечасто - положительная реакция при анализе кала на скрытую кровь. Прочие: часто - закрытая травма; нечасто - травматическое кровотечение, кровотечение после проведения процедуры, кровоизлияние в области разреза. Лечение ТГВ, ТЭЛА и профилактика рецидивирующих ТГВ и ТЭЛА Со стороны иммунной системы: нечасто - кожный зуд*. Со стороны нервной системы: редко – внутричерепные кровоизлияния. Со стороны органа зрения: нечасто - кровоизлияния в ткани глазного яблока (в т.ч. кровоизлияние в конъюнктиву). Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто – кровотечения, гематомы. Со стороны дыхательной системы: часто – носовое кровотечение; нечасто - кровохарканье; редко - кровоизлияние из дыхательных путей. Со стороны пищеварительной системы: часто - желудочно-кишечное кровотечение, ректальное кровотечение, кровотечение из десен; нечасто - наличие неизмененной крови в кале. Со стороны мочевыделительной системы: часто – гематурия. Со стороны репродуктивной системы: нечасто – межменструальные вагинальные, урогенитальные кровотечения. Лабораторные показатели: нечасто – положительная реакция при анализе кала на скрытую кровь. Прочие: часто - закрытая травма; нечасто - травматическое кровотечение, кровотечение после проведения процедуры, кровоизлияние в области разреза. Применение препарата Эликвис® может быть связано с повышенным риском развития кровотечений (в т.ч. скрытых) из любого органа или ткани, что в свою очередь может приводить к развитию постгеморрагической анемии. Симптомы, признаки и тяжесть будут варьироваться в зависимости от источника кровотечения и степени или распространенности кровотечения. Не отмечали случаев генерализованного кожного зуда в исследовании CV185057 (длительная профилактика ВТЭ). Фармокологическое действие и фармакокинетика Апиксабан представляет собой мощный прямой ингибитор FXa, обратимо и селективно блокирующий активный центр фермента. Препарат предназначен для перорального применения. Для реализации антитромботической активности апиксабана не требуется наличия антитромбина III. Апиксабан ингибирует свободный и связанный FXa, а также активность протромбиназы. Апиксабан не оказывает непосредственного прямого влияния на агрегацию тромбоцитов, но опосредованно ингибирует агрегацию тромбоцитов, индуцированную тромбином. За счет ингибирования активности FXa апиксабан предотвращает образование тромбина и тромбов. В результате подавления FXa изменяются значения показателей системы свертывания крови: удлиняется протромбиновое время, АЧТВ и происходит увеличение МНО. Изменения этих показателей при применении препарата в терапевтической дозе незначительны и в большой степени вариабельны. Поэтому использование их с целью оценки фармакодинамической активности апиксабана не рекомендуется. В тесте генерации тромбина апиксабан снижал эндогенный тромбиновый потенциал - показатель образования тромбина в плазме крови человека. Ингибирование апиксабаном активности FXa доказано с помощью хромогенного теста с использованием гепарина Rotachrom. Изменение анти-FXa активности прямо пропорционально повышению концентрации апиксабана в плазме крови, при этом максимальные значения активности наблюдаются при достижении максимальной концентрации апиксабана в плазме крови. Линейная зависимость между концентрацией и анти-FXa активностью апиксабана регистрируется в широком диапазоне терапевтических доз препарата. Изменения анти-FXa активности при изменении дозы и концентрации апиксабана более выражены и менее вариабельны, чем показатели свертывания крови. В таблице 1 показаны предполагаемые равновесные концентрации и анти-FXa активность при применении препарата апиксабан по каждому из показаний. У пациентов, получающих апиксабан после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава, отношение максимального и минимального уровня анти-FXа активности в интервале между приемом доз препарата не превышает 1.6. У пациентов, получающих апиксабан по поводу профилактики инсульта и системной тромбоэмболии при неклапанной фибрилляции предсердий, данное отношение составляет менее 1.7, а у пациентов, получающих апиксабан по поводу лечения тромбоза глубоких вен и профилактики рецидивов тромбозов глубоких вен - менее 2.2. Фармакокинетика Всасывание При применении апиксабана в дозах до 10 мг его абсолютная биодоступность достигает 50%. Апиксабан быстро всасывается из ЖКТ, Cmax достигается в течение 3-4 ч после перорального приема. Прием пищи не оказывает влияния на значения AUC или Cmax апиксабана. Фармакокинетика апиксабана для доз до 10 мг имеет линейный характер. При приеме апиксабана в дозах выше 25 мг отмечается ограничение всасывания препарата, что сопровождается снижением его биодоступности. Показатели метаболизма апиксабана характеризуются низкой или умеренной меж- и внутрииндивидуальной вариабельностью (соответствующие значения коэффициента вариации составляют приблизительно 20% и 30% соответственно). После перорального приема апиксабана в дозе 10 мг в виде 2 измельченных таблеток по 5 мг, разведенных в 30 мл воды, экспозиция препарата была сопоставима с таковой после перорального приема 2 целых таблеток апиксабана по 5 мг. После перорального приема апиксабана в дозе 10 мг в виде 2 измельченных таблеток по 5 мг с 30 г яблочного пюре значения Cmax и AUC были на 21% и 16% соответственно ниже, чем после приема 2 целых таблеток по 5 мг. После введения через назогастральный зонд измельченной таблетки апиксабана в дозе 5 мг, разведенной в 60 мл 5% водного раствора декстрозы (5ДВ), экспозиция апиксабана была сопоставима с таковой, наблюдавшейся в других клинических исследованиях с участием здоровых добровольцев, получивших однократную дозу апиксабана 5 мг внутрь в виде таблетки. Распределение Связывание апиксабана с белками плазмы крови человека составляет приблизительно 87%, Vss - приблизительно 21 л. Метаболизм и выведение Приблизительно 25% принятой дозы выводится в виде метаболитов. Основной путь выведения - через кишечник. Почечная экскреция апиксабана составляет приблизительно 27% от его общего клиренса. Общий клиренс апиксабана составляет приблизительно 3.3 л/ч, T1/2 - около 12 ч. О-деметилирование и гидроксилирование по 3-оксопиперидиниловому остатку являются основными путями биотрансформации апиксабана. Апиксабан преимущественно метаболизируется с участием изофермента CYP3A4/5, в меньшей степени - изоферментов CYP1A2, 2С8, 2С9, 2С19 и 2J2. Неизмененный апиксабан является основным веществом, циркулирующим в плазме крови человека, активные циркулирующие в кровотоке метаболиты отсутствуют. Кроме того, апиксабан является субстратом транспортных белков, Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Фармакокинетика в особых клинических случаях Нарушение функции почек не оказывает влияния на Cmax апиксабана. Однако отмечалось повышение концентрации апиксабана, коррелировавшее со степенью снижения функции почек, оценивавшейся по значениям КК. У лиц с нарушением функции почек легкой (КК от 51 мл/мин до 80 мл/мин), средней (КК от 30 мл/мин до 50 мл/мин) и тяжелой (КК от 15 мл/мин до 29 мл/мин) степени, значения AUC апиксабана в плазме крови возрастали на 16%, 29% и 44% соответственно, по сравнению с лицами, имевшими нормальные значения КК. При этом нарушение функции почек не оказывало очевидного влияния на взаимосвязь между концентрацией апиксабана в плазме крови и его анти-FXa активностью. Исследования апиксабана у пациентов с КК менее 15 мл/мин или находящихся на диализе не проводились. Нарушение функции печени. Исследования апиксабана при тяжелой печеночной недостаточности и активной патологии гепатобилиарной системы не проводились. Не было выявлено значимых изменений параметров фармакокинетики и фармакодинамики при однократном приеме апиксабана в дозе 5 мг у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени выраженности (классы A и B по классификации Чайлд-Пью соответственно) по сравнению со здоровыми добровольцами. Изменения анти-FXa активности и МНО у больных с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести и здоровых добровольцев были сопоставимы. У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) отмечались более высокие значения концентрации препарата в плазме крови, чем у более молодых пациентов: среднее значение AUC было приблизительно на 32% выше. Пол. Экспозиция апиксабана у женщин была на 18% выше, чем у мужчин. Раса и этническое происхождение. Результаты, полученные в рамках исследований 1 фазы, свидетельствуют об отсутствии значимых различий фармакокинетики апиксабана между представителями европеоидной, монголоидной и негроидной рас. Результаты анализов фармакокинетики в различных популяциях, выполненных в рамках исследований, включавших пациентов, получавших апиксабан после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава, соответствуют результатам исследований 1 фазы. Масса тела. У пациентов с массой тела более 120 кг концентрация апиксабана в плазме крови была приблизительно на 30% ниже, чем у пациентов с массой тела от 65 кг до 85 кг; у пациентов с массой тела менее 50 кг данный показатель был приблизительно на 30% выше. Зависимость параметров фармакокинетики и фармакодинамики Зависимость между параметрами фармакокинетики и фармакодинамики (в т.ч. анти-FXa активности, MHO, протромбинового времени, АЧТВ) апиксабана и его концентрацией в плазме крови была изучена для широкого диапазона доз препарата (от 0.5 мг до 50 мг). Было показано, что зависимость между концентрацией апиксабана и активностью FXa наилучшим образом описывается с использованием линейной модели. Зависимость параметров фармакокинетики и фармакодинамики апиксабана, оценивавшаяся у пациентов, получавших апиксабан в клинических исследованиях 2 и 3 фазы, соответствовала таковой у здоровых добровольцев. Особые указания Риск развития кровотечений Как и в случае других антикоагулянтов, пациентов, получающих препарат Эликвис®, необходимо тщательно наблюдать на предмет признаков кровотечения. При состояниях с высоким риском развития кровотечений препарат рекомендуется применять с осторожностью. Применение препарата Эликвис® следует прекратить при развитии тяжелого кровотечения. Хотя терапия апиксабаном не требует постоянного мониторинга его концентрации в крови, иногда может быть целесообразным проведение калиброванного количественного анализа анти-Xa-факторной активности в тех исключительных случаях, когда данные о воздействии апиксабана могут способствовать принятию клинических решений, например, при передозировке и экстренном оперативном вмешательстве. Не рекомендуется применение препарата при заболеваниях печени, сопровождающихся нарушениями в системе свертывания крови и клинически значимым риском развития кровотечений. Необходимо прекратить применение препарата при появлении тяжелого кровотечения. При возникновении осложнения в виде кровотечения терапия препаратом должна быть остановлена; также необходимо установить источник кровотечения. Среди возможных вариантов остановки кровотечения могут быть рассмотрены хирургический гемостаз или трансфузия свежезамороженной плазмы, при жизнеугрожающих состояниях, которые невозможно контролировать с помощью вышеперечисленных методов, можно рассмотреть возможность введения концентрата протромбинового комплекса (КПК) или рекомбинантного фактора свертывания крови VIIа. У здоровых добровольцев обратимость фармакодинамических эффектов препарата Эликвис® по результатам теста генерации тромбина наблюдалась после инфузии КПК, содержащего 4 фактора свертывания крови. Однако опыт клинического применения КПК, содержащего 4 фактора свертывания крови, с целью остановки кровотечения у пациентов, получающих препарат Эликвис®, отсутствует. Опыт применения рекомбинантного фактора VIIa у пациентов, получающих терапию апиксабаном, на данный момент нет. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении апиксабана с НПВП (в т.ч. с ацетилсалициловой кислотой) в связи с тем, что данные препараты увеличивают риск развития кровотечений. Одновременное применение препарата Эликвис® и ацетилсалициловой кислоты (АСК) у пожилых пациентов требует осторожности ввиду потенциально более высокого риска кровотечения. У пациентов с фибрилляцией предсердий и состояниями, требующими применения моно или двойной антиагрегантной терапии, необходимо провести тщательную оценку риска и пользы перед назначением апиксабана. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами, влияющими на гемостаз В связи с высоким риском возникновения кровотечения одновременное применение с любыми другими антикоагулянтами противопоказано. Одновременное применение препарата Эликвис® с антиагрегантами повышает риск кровотечения. Терапию у пациентов, одновременно получающих НПВП, включая АСК, необходимо проводить с осторожностью. После операции не рекомендуется применять одновременно с препаратом Эликвис® другие ингибиторы агрегации тромбоцитов. У пациентов с фибрилляцией предсердий и состояниями, требующими антиагрегантной терапии одним или двумя препаратами, необходимо провести тщательную оценку соотношения потенциальных пользы и риска до начала одновременной терапии с препаратом Эликвис®. В клиническом исследовании с участием пациентов с фибрилляцией предсердий одновременное применение АСК приводило к повышению риска развития больших кровотечений и на фоне приема апиксабана и на фоне приема варфарина. В этом клиническом исследовании сочетанная терапия двумя антиагрегантами применялась редко. Применение тромболитических средств для лечения острого ишемического инсульта Опыт применения тромболитических средств для лечения острого ишемического инсульта у пациентов, получающих апиксабан, весьма ограничен. Пациенты с искусственными клапанами сердца Безопасность и эффективность препарата у пациентов с искусственными клапанами сердца с фибрилляцией предсердий и без нее не изучалась. Применение препарата Эликвис® для этой группы пациентов не рекомендуется. Хирургические и инвазивные процедуры Применение препарата Эликвис® следует прекратить не менее чем за 48 ч до плановой операции или инвазивной процедуры со средним или высоким риском кровотечения. Сюда относятся вмешательства, при которых вероятность клинически значимого кровотечения не исключена или для которых риск кровотечения неприемлем. Применение препарата Эликвис® следует прекратить не менее чем за 24 ч до плановой операции или инвазивной процедуры с низким риском кровотечения. Сюда относятся вмешательства, при которых ожидается минимальное, некритическое по локализации или легко контролируемое кровотечение. Если операцию или инвазивную процедуру нельзя откладывать, их нужно проводить с надлежащей осторожностью, учитывая повышенный риск кровотечения. Следует соотнести риск кровотечения и необходимость экстренного вмешательства. При неклапанной фибрилляции предсердий обычно не требуется применение "терапии моста" в течение 24-48 ч после отмены апиксабана перед хирургическими вмешательствами. После инвазивной процедуры или хирургического вмешательства применение препарата Эликвис® следует возобновить как можно скорее при условии, что это допускает клиническая ситуация и установился достаточный гемостаз (информация о кардиоверсии приведена в разделе "Режим дозирования"). Временное прекращение терапии Прекращение применения антикоагулянтов, включая препарат Эликвис®, по причине активного кровотечения, плановой операции или инвазивной процедуры увеличивает для пациента риск тромбоза. Перерывов в лечении следует избегать, и если по какой-либо причине требуется временное прекращение антикоагулянтной терапии препаратом Эликвис®, ее следует возобновить как можно скорее. Лечение ТГВ и ТЭЛА Не рекомендуется заменять терапию нефракционированным гепарином на препарат Эликвис® в период инициации терапии пациентов с ТЭЛА с нестабильной гемодинамикой, возможным проведением тромболизиса или тромбэктомии легочной артерии, т.к. безопасность и эффективность апиксабана в данных клинических ситуациях не установлены. Пациенты с онкологическими заболеваниями Эффективность и безопасность апиксабана при лечении ТГВ, лечении ТЭЛА и профилактике рецидивирующих ТГВ и ТЭЛА (лВТЭ) у пациентов с активно прогрессирующим злокачественным новообразованием не установлены. Пациенты с почечной недостаточностью Ограниченные клинические данные показывают, что у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК 15–29 мл/мин) увеличиваются концентрации апиксабана в плазме, что может повышать риск кровотечения. Для лечения ТГВ, лечения ТЭЛА и профилактики рецидивирующих ТГВ и ТЭЛА (лВТЭ) апиксабан у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК 15–29 мл/мин) следует применять с осторожностью. Для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с НФП, пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК 15–29 мл/мин) и пациентов с уровнем сывороточного креатинина 1.5 мг/дл (133 мкмоль/л) в сочетании с возрастом 80 лет или массой тела 60 кг доза апиксабана должна быть снижена до 2.5 мг 2 раза/сут. В связи с отсутствием опыта клинического применения апиксабана у пациентов с КК 15 мл/мин или находящихся на диализе прием апиксабана в этой группе пациентов не рекомендуется. Пожилые пациенты С возрастом риск кровотечения может повышаться. Также одновременное применение препарата Эликвис® и АСК у пожилых пациентов требует осторожности ввиду потенциально более высокого риска кровотечения. Масса тела При малой массе тела (60 кг) риск кровотечения может повышаться. Пациенты с печеночной недостаточностью Препарат Эликвис® противопоказан пациентам с заболеванием печени, связанным с коагулопатией и клинически значимым риском развития кровотечения. Препарат не рекомендуется принимать пациентам с тяжелым нарушением функции печени. Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести (стадия А или В по классификации Чайлд-Пью). Пациенты с повышенными уровнями печеночных ферментов АЛТ/АСТ > 2 × ВГН или общего билирубина 1.5 × ВГН были исключены из клинических исследований. Поэтому в данной популяции препарат Эликвис® следует применять с осторожностью. Перед началом применения препарата Эликвис® необходимо проверить биохимические показатели функции печени. Взаимодействие с ингибиторами цитохрома P450 и ингибиторами P-gp Не рекомендуется применение препарата Эликвис® у пациентов, получающих одновременно системное лечение мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина, такими как антимикотики группы азолов (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол) и ингибиторы протеазы ВИЧ (например, ритонавир). Эти препараты могут повысить экспозицию апксабана в 2 раза или выше в присутствии дополнительных факторов, которые также увеличивают экспозицию апиксабана (например, тяжелое нарушение функции почек). Взаимодействие с индукторами изофермента CYP3A4 и P-gp Одновременное применение препарата Эликвис® с мощными индукторами изофермента CYP3A4 и индукторами P-gp (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и препаратами зверобоя продырявленного) может также приводить к снижению концентрации апиксабана в плазме крови (примерно на 50%). В клиническом исследовании с участием пациентов с фибрилляцией предсердий отмечали снижение эффективности и повышенный риск кровотечений при одновременном применении апиксабана и мощных индукторов изофермента CYP3A4 и P-gp по сравнению с применением апиксабана в монотерапии. Следующие рекомендации применимы к пациентам, получающим системную терапию мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 и P-gp: с целью профилактики венозной тромбоэмболии у пациентов после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава, профилактики инсульта и системной тромбоэмболии при неклапанной фибрилляции предсердий, а также для профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА, апиксабан следует применять с осторожностью; для лечения ТГВ и ТЭЛА, апиксабан не следует применять, т.к. эффективность может быть снижена. Оперативные вмешательства, связанные с переломом шейки бедра Эффективность и безопасность апиксабана в клинических исследованиях у пациентов после оперативного вмешательства по поводу перелома шейки бедра не оценивались. Поэтому он не рекомендуется для данных пациентов. Лабораторные параметры Влияние механизма действия апиксабана на показатели свертываемости крови (например, протромбиновое время (ПВ), МНО и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ)) соответствовало ожидаемому. Наблюдавшиеся изменения этих показателей свертываемости крови при предполагаемой терапевтической дозе были невелики и имели существенную вариабельность. Информация о вспомогательных веществах Препарат Эликвис® содержит лактозу. Пациенты с редкими наследственными нарушениями, такими как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность lapp или глюкозо-галактозная мальабсорбция, не должны принимать препарат Эликвис®. Выполнение спинальной, эпидуральной анестезии или пункций у пациентов, получающих препарат Эликвис® При выполнении спинальной или эпидуральной анестезии либо диагностической пункции данных областей у пациентов, получающих антитромботические средства с целью профилактики тромбоэмболий, имеется риск развития эпидуральных или спинальных гематом, которые, в свою очередь могут являться причиной стойких или необратимых параличей. Данный риск может еще более возрастать при использовании установленного эпидурального катетера в послеоперационном периоде или при параллельном применении других лекарственных средств, влияющих на гемостаз. Установленные эпидуральные или субарахноидальные катетеры должны быть удалены как минимум за 5 ч до введения первой дозы препарата Эликвис®. Риск также может возрастать при травматичных или повторных эпидуральных или спинальных пункциях. Пациентов необходимо часто проверять на предмет проявлений и симптомов неврологического дефицита (например, онемение или слабость в ногах, дисфункция кишечника или мочевого пузыря). При обнаружении неврологического отклонения от нормы необходимо проведение срочной диагностики и лечения. До нейроаксиального вмешательства врачу следует проанализировать соотношение потенциальной пользы и риска для пациентов, которые получают антикоагулянтную терапию или будут получать ее для профилактики тромбоза. Клинический опыт применения апиксабана у пациентов с установленным интратекальным или эпидуральным катетером отсутствует. В случае необходимости данной ситуации, основываясь на фармакокинетических особенностях апиксабана, следует соблюдать интервал в 20-30 ч (т.е. 2 периода полувыведения) между последней принятой дозой апиксабана и удалением катетера, таким образом, как минимум одна доза апиксабана должна быть пропущена до удаления катетера. Следующую дозу апиксабана можно применять не ранее чем через 5 ч после извлечения катетера. Как и в случае со всеми новыми антикоагулянтными лекарственными препаратами, опыт применения апиксабана при нейроаксиальной блокаде ограничен, и поэтому в такой ситуации следует соблюдать исключительную осторожность. Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами Препарат Эликвис® не влияет или влияет несущественно на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами. Передозировка Симптомы: при передозировке возрастает риск кровотечений. В рамках контролируемых клинических исследований апиксабан принимался перорально здоровыми добровольцами в дозах до 50 мг/сут в течение от 3 до 7 дней (25 мг 2 раза/сут в течение 7 дней или 50 мг 1 раз/сут в течение 3 дней); клинически значимых нежелательных эффектов при этом не отмечалось. Лечение: в случае передозировки данного препарата можно рассмотреть вопрос о применении активированного угля. При введении здоровым добровольцам активированного угля через 2 и 6 ч после приема апиксабана в дозе 20 мг, AUC для апиксабана уменьшалась на 50% и 27% соответственно (Cmax не изменялась). T1/2 апиксабана уменьшался с 13.4 до 5.3 и 4.9 ч соответственно. Антидот неизвестен. Не ожидается, что применение гемодиализа при передозировке апиксабана будет эффективной мерой. Лекарственное взаимодействие Влияние других препаратов на фармакокинетику апиксабана Ингибиторы изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина Комбинация апиксабана с кетоконазолом (в дозе 400 мг 1 раз/сут), являющимся мощным ингибитором как изофермента CYP3A4, так и Р-гликопротеина, приводила к повышению среднего значения AUC апиксабана в 2 раза и среднего значения Cmax - в 1.6 раза. Не рекомендуется применение препарата Эликвис® у пациентов, получающих одновременно системное лечение мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина, такими как антимикотики группы азолов (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол) и ингибиторы протеазы ВИЧ (например, ритонавир). Препараты, не относящиеся к мощным ингибиторам изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина (например, дилтиазем, напроксен, кларитромицин, амиодарон, верапамил, хинидин), по-видимому, приведут к повышению концентрации апиксабана в плазме крови в меньшей степени. Коррекции дозы апиксабана при комбинировании с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 и/или Р-гликопротеина не требуется. Например, дилтиазем (умеренный ингибитор изофермента CYP3A4 и слабый ингибитор P-гликопротеина) в дозе 360 мг 1 раз/сут, приводил к повышению средних значений AUC апиксабана в 1.4 раза и средних значений Cmax – в 1.3 раза. Напроксен (ингибитор Р-гликопротеина, но не изофермента CYP3A4) при применении в дозе 500 мг у здоровых добровольцев вызывал повышение средних значений AUC и Cmax апиксабана в 1.5 и 1.6 раза соответственно. Кларитромицин (ингибитор P-гликопротеина и мощный ингибитор изофермента CYP3A4) в дозе 500 мг 2 раза/сут приводил к повышению средних значений AUC и Cmax апиксабана в 1.6 и 1.3 раза соответственно. Индукторы изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина Сочетание апиксабана с рифампицином (мощным индуктором изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина) приводило к снижению средних значений AUC и Cmax апиксабана приблизительно на 54% и 42% соответственно. По-видимому, сочетание апиксабана с другими мощными индукторами изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина (в частности, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или препаратами зверобоя продырявленного) может также приводить к снижению концентрации апиксабана в плазме крови (примерно на 50%). Коррекции дозы апиксабана при его комбинировании со средствами данной группы не требуется при назначении по показаниям: профилактика тромбоэмболии после эндопротезирования суставов, профилактика инсультов и системной тромбоэмболии при неклапанной фибрилляции предсердий и профилактика рецидивов тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии, однако комбинировать данные средства следует с осторожностью. Во время применения для лечения ТГВ и ТЭЛА совместное применение апиксабана и мощных индукторов изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина не рекомендуется, т.к. при этом эффективность может быть снижена. Антикоагулянты, ингибиторы агрегации тромбоцитов и НПВП В связи с высоким риском возникновения кровотечения одновременное применение с любыми другими антикоагулянтами противопоказано. После совместного введения эноксапарина (однократно в дозе 40 мг) и апиксабана (однократно в дозе 5 мг) отмечался аддитивный эффект данных средств на активность FXa. Признаков фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия апиксабана с ацетилсалициловой кислотой (в дозе 325 мг 1 раз/сут) у здоровых людей отмечено не было. Комбинирование апиксабана с клопидогрелом (в дозе 75 мг 1 раз/сут) или сочетанием клопидогрела (75 мг) и ацетилсалициловой кислоты (162 мг 1 раз/сут) или прасугрела (60 мг с последующей дозой 10 мг 1 раз/сут) в 1 фазе клинического исследования не приводило к увеличению времени кровотечения или более выраженному угнетению агрегации тромбоцитов по сравнению с применением этих антиагрегантов в качестве монотерапии. Повышение показателей системы свертывания крови (протромбинового времени, MHO и АЧТВ) соответствовало эффектам апиксабана при применении в монотерапии. Напроксен (500 мг), который является ингибитором P-гликопротеина, увеличивает средние значения AUC и Cmax апиксабана в 1.5 и 1.6 раза соответственно. При приеме апиксабана наблюдалось соответствующее повышение показателей свертываемости крови. Не наблюдалось никаких изменений влияния напроксена на агрегацию тромбоцитов, индуцированную арахидоновой кислотой, а также не отмечено клинически значимого увеличения длительности кровотечения после совместного применения апиксабана и напроксена. Несмотря на эти данные, у отдельных пациентов может наблюдаться более выраженный фармакодинамический ответ после совместного применения апиксабана с другими антиагрегантами. Препарат Эликвис® следует с осторожностью применять одновременно с НПВП (включая ацетилсалициловую кислоту), т.к. эти лекарственные препараты обычно повышают риск кровотечения. Отмечалось статистически значимое повышение риска больших кровотечений по критериям Международного общества по тромбозу и гемостазу (International Society on Thrombosis and Haemostasis - ISTH) при применении тройной терапии апиксабаном, ацетилсалициловой кислотой (АСК) и клопидогрелом в клиническом исследовании у пациентов с острым коронарным синдромом с высоким риском тромбоза и несколькими сопутствующими сердечными и несердечными заболеваниями. Не рекомендуется одновременно применять препараты, действие которых может быть связано с развитием серьезных кровотечений, таких как: тромболитические лекарственные средства, антагонисты рецепторов гликопротеинов IIb/IIIa, тиенопиридины (например, клопидогрел), дипиридамол, декстран и сульфинпиразон. Комбинирование с другими лекарственными средствами Не было выявлено клинически значимого фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия апиксабана с атенололом или фамотидином. Комбинирование апиксабана (в дозе 10 мг) с атенололом (в дозе 100 мг) не приводило к развитию клинически значимых изменений параметров фармакокинетики апиксабана, однако оно сопровождалось снижением средних значений AUC и Cmax апиксабана на 15% и 18% соответственно по сравнению с режимом монотерапии. Назначение апиксабана (в дозе 10 мг) с фамотидином (в дозе 40 мг) не оказывало влияния на значения AUC или Cmax апиксабана. Условия хранения и отпуска из аптек по рецепту Регистрационные данные Международное непатентованное название Форма выпуска СоставТТаблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, овальные, двояковыпуклые, с гравировкой "894" на одной стороне и "5" на другой стороне. 1 таб. апиксабан 5 мг Вспомогательные вещества: лактоза - 100.5 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 82 мг, кроскармеллоза натрия - 8 мг, натрия лаурилсульфат - 2 мг, магния стеарат - 2.5 мг. Состав плен. оболочки: Опадрай II Розовый-8мг (гипромеллоза 15 cps-2.96мг, лактозы моногидрат-2.48мг, титана диоксид-1.87мг, триацетин-0.64мг, краситель железа оксид красный-0.046мг). АТХ: B01AF02 Apixaban) Регистрация Лекарственное средство ЛП-002007 от 19.02.13 Владелец рег.удостоверения.PFIZER, Inc. (США) Производитель: BRISTOL-MYERS SQUIBB Manufacturing Company (Пуэрто-Рико)Представительство:ПФАЙЗЕР ИННОВАЦИИ ООО (Россия) Фармгруппа: Антикоагулянт прямого действия - селективный ингибитор фактора свертывания крови Xa (FXa)
846 Руб.З/паста Лакалют детская (до 4лет) Беби 50мл
Паста LACALUT baby содержит практически те же компоненты, что и взрослые пасты LACALUT, только в пропорциях, безопасных для детей. Например, вместо простого, но очень активного фтора в состав LACALUT baby входит более щадящее для детских зубов, но не менее действенное соединение – аминофторид. В пасте в 6 раз меньше фтора (250 ppm) и поэтому она абсолютно безопасна при случайном проглатывании. Паста LACALUT baby имеет приятный вкус малины, но не содержит сахара, опасного для молодых зубов. Вместо этого, паста содержит витамины А и Е. За свой уникальный состав она получила одобрение Немецкого Общества стоматологов. Паста обеспечивает двойную эффективную защиту зубов и десен, но абсолютно безопасна для чувствительной детской эмали. Также паста способна надежно защитить молочные зубы от кариеса
232 Руб.Тонометр Эй энд Ди автомат UB-402 на запястье
Автоматический тонометр UB-402 разработан компанией ЭЙ энд ДИ. Компания ЭЙ энд ДИ – №1 производитель медицинской техники в России по данным АО «Группа ДСМ» по количеству (в шт.) в аптеках России за период 2019-2021 гг. Продукция ЭЙ энд ДИ – это высокое качество и точный выбор! Выбирайте точность! Отличительными функциональными особенностями тонометра UB-402 являются: • Точность подтверждена по протоколу Европейского общества по гипертонии под международным названием модели UB-525 • Система интеллектуального управления Intellitronics для более комфортного и точного измерения • Возможность измерения при мерцательной аритмии • Индикатор аритмии - сообщит о возможных нарушениях нормальной частоты или периодичности сердечных сокращений во время измерения • Память на 60 измерений, расчёт среднего давления • Диагностика давления по цветной шкале ВОЗ (Всемирной организации здравоохранения) • Гарантия на основной блок в корпусе — 10 лет ТЕХНИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ: Пределы измерений: 20–280 мм рт. ст. (давление) 40–200 уд/мин (частота пульса) Погрешность измерений: давление ±3 мм рт. ст, пульс ±5% Способ накачивания манжеты Автоматический. Источник питания: два элемента типа ААА, напряжение 3 В (2 х 1,5 В). Размер манжеты: 13,5-21,5 см. Размер прибора, мм, ±10% 72,5х 56х 88. Масса без эл. питания, г, ±10% 90
2340 Руб.Торвакард таб. п/о 40мг №90
Показания в сочетании с диетой для снижения повышенных концентраций общего холестерина, холестерина/ЛПНП, аполипопротеина В и триглицеридов и повышения концентраций холестерина ЛПВП у больных с первичной гиперхолестеринемией, гетерозиготной семейной и несемейной гиперхолестеринемией и комбинированной (смешанной) гиперлипидемией (типы IIа и IIb по Фредериксону): - В сочетании с диетой для лечения больных с повышенными сывороточными концентрациями триглицеридов (семейная эндогенная гипертриглицеридемия IV типа по Фредериксону) и больных с дисбеталипопротеинемией (тип III по Фредериксону), у которых диетотерапия не дает адекватного эффекта: - Для снижения концентрации общего холестерина и холестерина/ЛПНП у больных с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, когда диетотерапия и другие нефармакологические методы лечения оказываются недостаточно эффективными (в качестве дополнения к гиполипидемической терапии, в т.ч. аутогемотрансфузии очищенной от ЛПНП крови) - Заболевания сердечно-сосудистой системы (у пациентов, имеющих повышенные факторы риска возникновения ИБС - пожилой возраст старше 55 лет, курение, артериальная гипертензия, сахарный диабет, заболевания периферических сосудов, перенесенный инсульт, гипертрофия левого желудочка, протеин-/альбуминурия, ИБС у ближайших родственников), в т.ч. на фоне дислипидемии - вторичная профилактика с целью снижения суммарного риска смерти, инфаркта миокарда, инсульта, повторной госпитализации по поводу стенокардии и необходимости в процедуре реваскуляризации. Противопоказания Противопоказания - Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных компонентов препарата: - Активные заболевания печени или повышение сывороточной активности "печеночных" трансаминаз (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы) неясного генеза. печеночная недостаточность (классы А и В по шкале Чайлд-Пью): - Наследственные заболевания, такие как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция (в связи с наличием в составе лактозы): - Беременность, период грудного вскармливания: - Применение у женщин репродуктивного возраста, не использующих адекватные методы контрацепции: - Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены). С осторожностью: С осторожностью при злоупотреблении алкоголем: заболеваниях печени в анамнезе: гипотиреозе: тяжелых острых инфекциях (сепсис): обширных хирургических вмешательствах: травмах: заболеваниях скелетных мышц: сахарном диабете: у пациентов без ишемической болезни сердца (ИБС), перенесших недавно инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ТИА): при одновременном применении с препаратами фузидовой кислоты. Беременность Применение препарата ТОРВАКАРД® у женщин репродуктивного возраста возможно только в случае использования надежных методов контрацепции и обязательного информирования пациентки о возможном риске лечения для плода. Препарат ТОРВАКАРД® противопоказан во время беременности. Безопасность применения у беременных женщин не установлена. Контролируемых клинических исследовании применения аторвастатина у беременных не проводилось. Были получены редкие сообщения о врожденных аномалиях развития плода после воздействия ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Исследования, проведенные на животных, показали присутствие токсического воздействия аторвастатина на репродуктивную функцию. Лечение матерей препаратом ТОРВАКАРД® может уменьшить образование мевалоната в клетках печени плода, который является предшественником холестерина. Атеросклероз является хроническим процессом, и обычно прекращение применения гиполипидемических лекарственных средств во время беременности должно оказывать незначительное влияние на отдаленный риск, связанный с первичной гиперхолестеринемией. По этим причинам, препарат ТОРВАКАРД® нс следует применять женщинам, которые планируют беременность и у которых не исключается беременность. Лечение препаратом ТОРВАКАРД® следует приостановить на период беременности или до тех пор, пока не будет установлено, что женщина не беременна. Препарат ТОРВАКАРД® противопоказан в период кормления грудью. Неизвестно секретируются ли аторвастатин или его метаболиты в грудное молоко. У крыс концентрации аторвастатина и его активных метаболитов в плазме крови, аналогичны таковым в молоке. Из-за возможности развития серьезных нежелательных реакций у ребенка женщины, принимающие препарат ТОРВАКАРД®, должны прекратить грудное вскармливание. Фертильность В исследованиях, проведенных на животных, аторвастатин не оказал влияния на фертильность особей мужского или женского пола. Применение и дозы Перед назначением препарата ТОРВАКАРД® больному необходимо рекомендовать стандартную гипохолестеринемическую диету, которую он должен продолжать соблюдать в течение всего периода терапии. Препарат принимать внутрь в любое время дня, независимо от времени приема пищи. Начальная доза составляет в среднем 10 мг 1 раз/сут. Доза варьирует от 10 до 80 мг 1 раз/сут. Дозу подбирают с учетом исходных концентраций холестерина/ЛПНП, цели терапии и индивидуального эффекта. В начале лечения и/или во время повышения дозы препарата ТОРВАКАРД® необходимо каждые 2-4 недели контролировать концентрации липидов в плазме крови и соответствующим образом корректировать дозу. Максимальная суточная доза - 80 мг в 1 прием. Первичная гиперхолестеринемия и смешанная гиперлипидемия В большинстве случаях бывает достаточно назначения дозы 10 мг препарата ТОРВАКАРД® 1 раз в сут. Существенный терапевтический эффект наблюдается через 2 недели, как правило, и максимальный терапевтический эффект обычно наблюдается уже через 4 недели. При длительном лечении этот эффект сохраняется. При определении цели лечения можно использовать нижеследующие рекомендации. А. Рекомендации Национальной образовательной программы по холестерину (США) ТАБЛИЦЪ ИБС или атеросклероз периферических сосудов" (включая поражение сонных артерий, сопровождающееся клиническими симптомами). Включают в себя следующие: возраст (мужчины >: 45 лет, женщины >: 55 лет или ранняя менопауза, при которой не проводится заместительная терапия эстрогенами), случаи раннего развития ИБС у родственников, курение, артериальная гипертензия, подтвержденное значение холестерина/ЛПВП <:35 мг/дл <: 0,91 ммоль/л) и сахарный диабет. Следует вычесть один фактор риска, если значение холестерина/ЛПВП составляет >: 60 мг/дл (>: 1.6 ммоль/л). У больных с ИБС со значением холестерина/ЛПНП от 100 до 129 мг/дл вопрос о назначении лекарственной терапии решается врачом с учетом клинического опыта. Б. Рекомендации Европейского общества атеросклероза (EAS) относительно диагностики и лечения нарушений метаболизма - цели гиполипидемической терапии Европейского общества атеросклероза У больных с подтвержденным диагнозом ИБС и других пациентов с высоким риском ишемических осложнений целью лечения является снижение значения холестерина/ЛПНП <: 3 ммоль/л (или <:115 мг/дл) и общего холестерина <: 5 ммоль/л (или <:190 мг/дл). В. Национальные рекомендации по лечению Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия. В исследовании у взрослых больных с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией терапия аторвастатином в дозе 80 мг в сутки в большинстве случаев привела к снижению значения холестерина/ЛПНП более чем на 15 % (18-45 %). Применение препарата у больных с почечной недостаточностью и заболеваниями почек не оказывает влияние на концентрацию аторвастатина в плазме крови или степень снижения значения холестерина/ЛПНП при его применении, поэтому изменение дозы препарата не требуется. При применении препарата у пожилых пациентов различий в безопасности, эффективности или достижении целей гиполипидемической терапии в сравнении с общей популяцией не отмечалось. Побочные эффекты и передозировка Побочные эффекты: Побочные реакции разделены по системно-органным классам в соответствии с Медицинским словарем по нормативно-правовой деятельности (MedDRA). Частота побочных реакций, приведенных ниже, определялась соответственно классификации Всемирной Организации Здравоохранения: очень часто - более 1/10, часто - от более 1/100 до менее 1/10, нечасто - от более 1/1000 до менее 1/100, редко - от более 1/10000 до менее 1/1000, очень редко - от менее 1/10000, включая отдельные сообщения. Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - назофарингит. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: редко - тромбоцитопения. Нарушения со стороны иммунной системы: часто - аллергические реакции: очень редко - анафилаксия. Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто - гипергликемия: нечасто - гипогликемия, увеличение массы тела, анорексия. Нарушения со стороны психики: нечасто - нарушения сна, включая бессонницу и "кошмарные" сновидения. Нарушения со стороны нервной системы: часто - головная боль: нечасто - головокружение, парестезия, гипестезия, извращение вкуса, потеря или снижение памяти: редко - периферическая нейропатия. Нарушения со стороны органа зрения: нечасто - снижение четкости зрения: редко - нарушение зрения. Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - шум в ушах: очень редко - потеря слуха. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - боль в области глотки и трахеи, носовое кровотечение. Нарушения со стороны пищеварительной системы: часто - запор, метеоризм, диспепсия, тошнота, диарея: часто -рвота, боль в верхней и нижней части живота, отрыжка, панкреатит. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - гепатит: редко - холестаз: очень редко - печеночная недостаточность. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - крапивница, кожная сыпь, зуд, алопеция: редко - ангионевротический отек, буллезный дерматит, включая мультиформную эритему, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто - миалгия, артралгия, боль в конечностях, мышечные спазмы, припухлость суставов, боли в спине: нечасто - боль в шее, мышечная слабость: редко - миопатия, миозит, рабдомиолиз, тендопатия (иногда осложненная разрывом сухожилия). Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто - недомогание, астения, боль в груди, периферические отеки, повышенная утомляемость, лихорадка. Лабораторные и инструментальные данные: часто - повышение активности "печеночных" трансаминаз, увеличение активности креатинфосфокиназы (КФК): нечасто - лейкоцитурия, повышение концентрации гликозилированного гемоглобина. Следующие нежелательные явления были зарегистрированы при применении некоторых статинов: - сексуальная дисфункция: - депрессия: - гинекомастия: - случаи иммуноопосредованной некротизирующей миопатии: - единичные случаи интерстициального заболевания легких (особенно при длительном применении). Сахарный диабет: частота развития зависит от наличия или отсутствия факторов риска (концентрация глюкозы в крови натощак 5,6-6,9 ммоль/л, индекс массы тела (ИМТ) >: 30 кг/м 2, гипертриглицеридемия, артериальная гипертензия в анамнезе). Передозировка: Специфическое лечение при передозировке препаратом ТОРВАКАРД® отсутствует. В случае передозировки лечение пациента должно быть симптоматическим, по мере необходимости следует проводить поддерживающую терапию. Необходимо контролировать показатели активности "печеночных" трансаминаз и КФК. Гемодиализ не эффективен (аторвастатин на 98% связывается с белками плазмы крови). Специфического антидота от передозировки аторвастатином нет. Взаимодействие с другими ЛС: Аторвастатин метаболизируется под действием изофермента CYP3A4 цитохрома Р450 и является субстратом для транспортных белков, например, транспортера "печеночного" захвата ОАТР1П1. Одновременное применение лекарственных средств, которые являются ингибиторами изофермента CYP3A4 или транспортных белков, может привести к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови и повышенному риску миопатии. Риск также может увеличиться при одновременном применении аторвастатина с другими лекарственными средствами, которые могут вызывать миопатию, такими как производные фиброевой кислоты и эзетимиб. Ингибиторы изофермента CYP3A4 Было показано, что мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 приводят к значительному повышению концентрации аторвастатина в плазме крови. По возможности следует избегать одновременного применения мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 (например, циклоспорина, телитромицина, кларитромицина, делавирдина, стирипентола, кетоконазола, вориконазола, итраконазола, позаконазола и ингибиторов протеазы ВИЧ, включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир и т.д.). В случаях, когда нельзя избежать одновременного применения этих лекарственных препаратов и аторвастатина, рекомендуется применять более низкие начальные и максимальные дозы аторвастатина. При применении суточной дозы препарата ТОРВАКАРД® более 40 мг рекомендуется проводить тщательное клиническое наблюдение за состоянием пациентов. Умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4 (например, эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) могут увеличить концентрацию аторвастатина в плазме крови. Повышенный риск миопатии наблюдается при применении эритромицина в сочетании с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (статинами). Исследования по взаимодействию препаратов, оценивающие влияние амиодарона или верапамила на аторвастатин, не были проведены. Оба препарата, и амиодарон, и верапамил, как известно, ингибируют активность изофермента CYP3A4, и совместное применение с аторвастатином может привести к повышению концентрации аторвастатина в плазме крови. Таким образом, следует назначать более низкую максимальную дозу аторвастатина и проводить надлежащее клиническое наблюдение за состоянием пациента при одновременном применении с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4. Рекомендуется проводить тщательное клиническое наблюдение после начала терапии или в период подбора дозы ингибитора. Грейпфрутовый сок Грейпфрутовый сок содержит один или более компонентов, которые ингибируют изофермент CYP3A4 и могут повысить концентрацию лекарственных средств в плазме крови, метаболизируемых под воздействием изофермента CYP3A4. Употребление одного стакана грейпфрутового сока (240 мл) также приводит к снижению AUC на 20,4 % для активного ортогидрокси-метаболита. Большие объемы грейпфрутового сока (более 1,2 л в день в течение 5 дней) повышали AUC аторвастатина в 2,5 раза и AUC активного (аторвастатина и метаболитов). Не рекомендуется сочетанное применение больших объемов грейпфрутового сока и препарата ТОРВАКАРД®. Индукторы изофермента CYP3A4 Одновременное применение аторвастатина с индукторами изофермента CYP3A4 цитохрома Р450 (например, эфавирензом, рифампицином, Зверобоем продырявленным) может привести к различным снижениям концентрации аторвастатина в плазме крови. Вследствие двойного механизма взаимодействия рифампицина, (индукция изофермента CYP3A4 и ингибирование транспортера "печеночного" захвата ОАТР1В1), рекомендуется одновременный прием аторвастатина и рифампицина, поскольку отсроченный прием аторвастатина после приема рифампицина сопровождался значительным снижением концентрации аторвастатина в плазме крови. Пока нет данных о влиянии рифампицина на концентрацию аторвастатина в гепатоцитах, и если совместной терапии нельзя избежать, следует тщательно наблюдать за пациентом, контролируя эффективность препарата. Ингибиторы транспортных белков Ингибиторы транспортных белков (например, циклоспорин) могут увеличить системное воздействие аторвастатина). Эффект ингибирования белков-транспортеров "печеночного" захвата на концентрации аторвастатина в гепатоцитах неизвестен. Нели совместной терапии нельзя избежать, для достижения терапевтической цели следует снизить дозу аторвастатина и установить тщательное наблюдение за состоянием пациента. Гемфиброзил/производные фиброевой кислоты Монотерапия фибратами иногда сопровождается возникновением нежелательных явлений со стороны скелетной мускулатуры, в том числе рабдомиолиза. Риск этих явлений может таким образом увеличиться при сочетанной терапии производными фиброевой кислоты и аторвастатином. Если совместной терапии нельзя избежать, следует применять наименьшие дозы аторвастатина и установить тщательное наблюдение за состоянием пациента. Эзетимиб Мoнoтepaпия эзетимибом сопровождается возникновением нежелательных явлений со стороны скелетной мускулатуры, в том числе рабдомиолиза. Риск этих явлений может таким образом увеличиться при сочетанной терапии эзетимибом и аторвастатином. Если совместной терапии нельзя избежать, следует применять наименьшие дозы аторвастатина и установить тщательное наблюдение за состоянием пациента. Колестипол Концентрации аторвастатина и его активных метаболитов в плазме крови были ниже (примерно на 25 %) при совместном применении колестипола и аторвастатина. Тем не менее, влияние на липиды было выражено больше при сочетанной терапии аторвастатином и колестиполом, чем при монотерапии каждым из препаратов. Фузидовая кислота Исследования по лекарственному взаимодействию аторвастатина и фузидовой кислоты не были проведены. Как и при применении с другими статинами, нежелательные явления со стороны скелетной мускулатуры, включая рабдомиолиз, были зарегистрированы в период пострегистрационного применения аторвастатина совместно с фузидовой кислотой. Механизм этого взаимодействия неизвестен. Состояние пациентов следует тщательно контролировать, и при возможности рассмотреть целесообразность временного прекращения совместного лечения этими препаратами. Влияние аторвастатина на сопутствующую терапию лекарственными средствами Дигоксин При многократном приеме дигоксина и аторвастатина в дозе 10 мг, равновесная концентрация дигоксина немного увеличивалась. Пациенты, принимающие дигоксин, должны находиться под надлежащим врачебным контролем. Пероральные контрацептивы Одновременное применение аторвастатина и пероральных контрацептивов приводило к повышению концентраций норэтистерона и этинилэстрадиола в плазме крови. Этот эффект следует учитывать при выборе перорального контрацептива для женщин, получающих препарат ТОРВАКАРД®. Варфарин В клиническом исследовании, проведенном у пациентов, получавших варфарин длительное время, одновременное применение аторвастатина в дозе 80 мг в день и варфарина вызывало небольшое снижение протромбинового времени (примерно на 1,7 секунды) в течение первых 4-х дней лечения, которое вернулось к нормальной величине в течение 15 дней терапии аторвастатином. Несмотря на очень редкие сообщения о случаях клинически значимых антикоагулянтных взаимодействий, следует определять протромбиновое время у пациентов, принимающих антикоагулянты кумаринового ряда, прежде чем начать терапию и регулярно в начале терапии аторвастатином, чтобы убедиться в отсутствии существенного изменения протромбинового времени. После того, как будет зафиксировано стабильное значение протромбинового времени, его можно контролировать через стандартные интервалы времени, рекомендуемые для пациентов, получающих антикоагулянты кумаринового ряда. При изменении дозы аторвастатина или его отмене, следует повторить такую же процедуру. Терапия аторвастатином не сопровождалась появлением кровотечения или изменениями протромбинового времени у пациентов, не принимающих антикоагулянты. При одновременном применении аторвастатина и антацидных препаратов, содержащих магния- и алюминия гидроксиды, концентрация аторвастатина в плазме крови снижалась примерно на 35 %, однако степень уменьшения концентрации холестерина/ЛПНП при этом не изменялась. Таблица 1: Влияние лекарственных препаратов на фармакокинетику аторвастатина при одновременном применении. ТАБЛИЦЪ Данные, приведенные в качестве кратного изменения, представляют собой простое отношение между одновременным применением и монотерапией аторвастатином (т.е. 1-раз = без изменений). Данные, приведенные как % изменение, отражают % разницу по отношению к монотерапии аторвастатином (т.е. 0% = отсутствие изменений). * Содержит один или более компонентов, которые ингибируют изофермент CYP3A4 и может повысить концентрацию лекарственных средств в плазме крови, метаболизируемых под воздействием изофермента CYP3A4. Употребление одного стакана грейпфрутового сока (240 мл) также приводит к снижению AUC активного ортогидрокси-метаболита па 20,4%. Большие объемы грейпфрутового сока (более 1,2 л в день в течение 5 дней) повышали AUC аторвастатина в 2,5 раза и AUC активного аторвастатина и метаболитов. ^ Общая эквивалентная активность аторвастатина. Увеличение обозначается как "↑", снижение как "↓" Дети Исследования по лекарственному взаимодействию были проведены только у взрослых. Степень взаимодействия у детей неизвестна. При лечении детей следует принимать во внимание указанные выше взаимодействия и меры предосторожности для взрослых. Фармакологическое действие и фармакокинетика Гиполипидемическое средство из группы статинов. Селективный конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы - фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзим А в мевалоновую кислоту, являющуюся предшественником стеролов, включая холестерин. Триглицериды (ТГ) и холестерин в печени включаются в состав липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), поступают в плазму крови и транспортируются в периферические ткани. Липопротеины низкой плотности (ЛПНП) образуются из ЛПОНП в ходе взаимодействия с рецепторами ЛПНП. Аторвастатин снижает концентрацию холестерина и липопротеинов в плазме крови за счет ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы, синтеза холестерина в печени и увеличения числа "печеночных" рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, что приводит к усилению захвата и катаболизма ЛПНП. Снижает образование ЛПНП, вызывает выраженное и стойкое повышение активности ЛПНП-рецепторов. Снижает концентрацию ЛПНП у больных с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, которая обычно не поддается терапии, гиполипидемическими средствами. Снижает концентрацию общего холестерина на 30-46 %, ЛПНП - на 41-61 %, аполипопротеина В - на 34-50 % и ТГ - на 14-33 %: вызывает повышение концентрации холестерина-ЛПВП (липопротеинов высокой, плотности) и аполипопротеина А. Дозозависимо снижает концентрацию ЛПНП у больных с гомозиготной наследственной гиперхолестеринемией, резистентной к терапии другими гиполипидемическими средствами. Фармакокинетика: Абсорбция - высокая. Максимальная концентрация (Сmах) в плазме крови достигается через 1-2 ч, Сmах у женщин выше на 20 %, площадь под кривой "концентрация - время" (AUC) - ниже на 10 %: Сmах у больных алкогольным циррозом печени в 16 раз, AUC - в 11 раз выше нормы. Пища несколько снижает скорость и длительность абсорбции препарата (на 25 % и 9 % соответственно), однако снижение холестерина ЛПНП сходно с таковым при применении аторвастатина без пищи. Концентрация аторвастатина при применении в вечернее время ниже, чем в утреннее (приблизительно на 30 %). Выявлена линейная зависимость между степенью всасывания и дозой препарата. Биодоступность - 12 %, системная биодоступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы - 30 %. Низкая системная биодоступность обусловлена пресистемным метаболизмом в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и при "первом прохождении" через печень. Средний объем распределения - 381 л, связь с белками плазмы крови - 98 %. Метаболизируется преимущественно в печени под действием изоферментов CYP3A4, CYP3A5 и CYP3A7 с образованием фармакологически активных метаболитов (орто- и парагидроксилированных производных, продуктов бета-окисления). In vitro орто- и парагидроксилированные метаболиты оказывают ингибирующее действие на ГМГ-КоА-редуктазу, сопоставимое с таковым аторвастатина. Ингибирующий эффект препарата в отношении ГМГ-КоА-редуктазы примерно на 70 % определяется активностью циркулирующих метаболитов. Выводится через кишечник с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма (не подвергается выраженной кишечно-печеночной рециркуляции). Период полувыведения - 14 ч. Ингибирующая активность в отношении ГМГ-КоА-редуктазы сохраняется около 20-30 ч благодаря наличию активных метаболитов. Менее 2 % от принятой внутрь дозы препарата определяется в моче. Не выводится в ходе гемодиализа. Особые указания Перед началом терапии препаратом ТОРВАКАРД® необходимо попытаться добиться контроля гиперхолестеринемии путем адекватной диетотерапии, повышения физической активности, снижения массы тела у пациентов с ожирением и лечения других состояний. Применение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы для снижения концентрации липидов в плазме крови может приводить к изменению биохимических показателей функции печени, которые следует контролировать перед началом терапии, через 6 и 12 недель после начала приема препарата ТОРВАКАРД® и после каждого повышения дозы, а также периодически, например, каждые 6 месяцев. Повышение активности "печеночных" трансаминаз в сыворотке крови может наблюдаться в течение терапии препаратом ТОРВАКАРД® обычно в первые три месяца. Пациенты, у которых отмечается повышение активности “печеночных” трансаминаз, должны находиться под контролем врача до возвращения показателей в норму. При ретроспективном анализе подтипов инсульта у пациентов без ИБС, перенесших недавно инсульт или ТИА, была выявлена высокая частота возникновения геморрагического инсульта у пациентов, получавших аторвастатин в дозе 80 мг, по сравнению с плацебо. Повышенный риск был отмечен в начале исследования у пациентов, с ранее перенесших геморрагический инсульт или лакунарный инфаркт головного мозга. Соотношение риска и пользы при приеме аторвастатина в дозе 80 мг пациентами, перенесшими геморрагический инсульт или лакунарный инфаркт головного мозга, не определено, и следует тщательно оценить потенциальный риск геморрагического инсульта перед началом лечения препаратом ТОРВАКАРД®. Влияние на скелетную мускулатуру Лечение препаратом ТОРВАКАРД® в редких случаях может вызвать миалгию, миозит и миопатию, которые могут прогрессировать до рабдомиолиза, состояния, потенциально опасного для жизни, характеризующегося значительным повышением активности КФК (>: 10 раз по сравнению с верхней границей нормы), миоглобинемией и миоглобинурией, которые могут привести к почечной недостаточности. Препарат ТОРВАКАРД® может вызвать повышение активности сывороточной КФК, что следует принимать во внимание при дифференциальной диагностике загрудинных болей. Пациентов необходимо предупредить о том, что им следует немедленно обратиться к врачу при появлении необъяснимых болей или слабости в мышцах, особенно, если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой. Терапию препаратом ТОРВАКАРД® следует временно прекратить или полностью отменить, при появлении признаков возможной миопатии или наличии фактора риска развития почечной недостаточности на фоне рабдомиолиза (например, тяжелая острая инфекция, артериальная гипертензия, серьезное хирургическое вмешательство, травма, тяжелые обменные, эндокринные и водно-электролитные нарушения и неконтролируемые судороги). Перед началом лечения Препарат ТОРВАКАРД® следует назначать с осторожностью пациентам с факторами, предрасполагающими к развитию рабдомиолиза. Активность КФК следует измерять перед началом лечения статинами в следующих ситуациях: - при почечной недостаточности: - при гипотиреозе: - при наличии личного или семейного анамнеза наследственных мышечных заболеваний: - при наличии данных о предыдущем токсическом влиянии на скелетную мускулатуру, вызванном приемом статинов или фибратов: - при заболевании печени и/или злоупотреблении алкоголем в анамнезе: - у пациентов старше 70 лет такое измерение необходимо при наличии других предрасполагающих факторов рабдомиолиза: - в ситуациях, когда может произойти увеличение концентрации аторвастатина в плазме крови, например, при лекарственном взаимодействии и у особых групп населения, включая генетические субпопуляции. В подобных ситуациях следует проводить оценку соотношения риска развития побочных реакций к возможной пользе лечения, кроме того, рекомендуется проводить тщательное наблюдение за состоянием пациента. Если исходные показатели активности КФК значительно повышены (>: 5 раз по сравнению с верхней границей нормы), начинать лечение не следует. Измерение креатинфосфокиназы Определение активности КФК не следует проводить после физических нагрузок или при наличии любой вероятной альтернативной причины повышения ее показателей, так как это затрудняет интерпретацию результатов теста. Если исходные показатели активности КФК значительно повышены (>: 5 раз, по сравнению с верхней границей нормы), следует провести повторный анализ через 5-7 дней, чтобы подтвердить результаты. В период лечения Пациентов необходимо предупредить о том, что им следует немедленно обратиться к врачу при появлении болей, судорог или слабости в мышцах, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой. Если подобные симптомы возникают у пациентов в период лечения препаратом ТОРВАКАРД®, у них следует оценить активность КФК. При значительном повышении показателей (>: 5 раз, по сравнению с верхней границей нормы), лечение препаратом ТОРВАКАРД® следует прекратить. Если мышечные симптомы являются серьезными и вызывают ежедневный дискомфорт, даже если показатели активности КФК нс превышают верхнюю границу нормы менее чем в 5 раз, следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения препаратом ТОРВАКАРД®. При разрешении симптомов и возвращении показателей КФК до нормальных значений может быть принято решение о назначении повторного курса аторвастатина или введения альтернативного статина в самой низкой дозе под тщательным наблюдением. Лечение аторвастатином следует прекратить при клинически значимом повышении активности КФК (>: 10 раз, по сравнению с верхней границей нормы), либо при диагностировании рабдомиолиза, либо при подозрении на него. Сопутствующее лечение другими лекарственными препаратами Риск рабдомиолиза повышается при одновременном применении аторвастатина и некоторых лекарственных средств, которые могут увеличить концентрацию аторвастатина в плазме крови, таких как мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 или транспортных белков (например, циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, позаконазол и ингибиторы протеазы ВИЧ, включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир и т.д.). Риск миопатии также может повыситься при одновременном применении гемфиброзила и других производных фиброевой кислоты, эритромицина, никотиновой кислоты в липидснижающих дозах (более 1 г в сутки) и эзетимиба. При возможности вместо этих лекарственных средств следует применять альтернативные (невзаимодействующие) препараты. В случаях, когда необходимо одновременное применение этих лекарственных препаратов и аторвастатина, следует тщательно оценить потенциальные пользу и риск сопутствующей терапии. Когда пациенты получают лекарственные препараты, которые увеличивают концентрацию аторвастатина в плазме крови, рекомендуется назначать препарат ТОРВАКАРД® в минимальной максимальной дозе. Кроме того, в случае применения мощных ингибиторов изофермента CYP3A4, рекомендуется применять минимальную начальную дозу препарата ТОРВАКАРД® и установить клиническое наблюдение за состоянием этих пациентов. Одновременное применение препарата ТОРВАКАРД® и фузидовой кислоты не рекомендуется, поэтому, может быть принято решение о временном прекращении лечения препаратом ТОРВАКАРД® на период терапии фузидовой кислотой. Применение у детей Безопасность применения препарата у детей не установлены. Интерстициальная болезнь легких При применении некоторых ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, особенно при длительной терапии, были зарегистрированы редкие случаи возникновения интерстициальной болезни легких. Ее проявления могут включать в себя одышку, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния (повышенную утомляемость, снижение массы тела и лихорадку). При подозрении па интерстициальную болезнь легких терапию препаратом ТОРВАКАРД® следует прекратить. Сахарный диабет Препараты класса статинов способны вызывать повышение концентрации глюкозы в крови. У некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета такие изменения могут приводить к его манифестации, что является показанием для назначения гипогликемической терапии. Однако, снижение риска сердечно-сосудистых заболеваний на фоне приема ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) превышает риск развития сахарного диабета, поэтому данный фактор не должен служить основанием для отмены лечения статинами. За пациентами группы риска (концентрация глюкозы в крови натощак 5,6-6,9 ммоль/л, индекс массы тела (ИМТ) >: 30 кг/м 2, гипертриглицеридемия, артериальная гипертензия в анамнезе) следует установить врачебное наблюдение и регулярно проводить контроль биохимических параметров. Пациенты с редкими наследственными заболеваниями. Препарат ТОРВАКАРД® содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность или глюкозо-галактозная мальабсорбция, прием данного препарата противопоказан. Влияние на способность управлять транспортными средствами: Препарат ТОРВАКАРД® оказывает незначительное влияние на способность управления автомобилем и работу с механизмами. Условия хранения и отпуска из аптек Условия хранения:Не требует специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте! Отпуск из аптек: По рецепту Регистрационные данные Торговое название Торвакард® Международное непатентованное название:Аторвастатин. Форма выпуска:таблетки покрытые пленочной оболочкой. Состав:Каждая таблетка покрытая пленочной оболочкой 10 мг содержит: активное вещество: аторвастатин - 10,000 мг (в виде аторвастатина кальция 10,340 мг): вспомогательные вещества: ядро: магния оксид -14,000 мг: целлюлоза микрокристаллическая - 70,00 мг: лактозы моногидрат - 26,300 мг: кроскармеллоза натрия - 4,500 мг: гипролоза низкозамещенная - 14,000 мг: кремния диоксид коллоидный - 0,500 мг: магния стеарат - 0,700 мг: пленочная оболочка: гипромеллоза 2910/5 - 3,500 мг, макрогол 6000 - 0,600 мг, титана диоксид - 0,350 мг, тальк - 0,050 мг. Каждая таблетка покрытая пленочной оболочкой 20 мг содержит: активное вещество: аторвастатин - 20,000 мг (в виде аторвастатина кальция 20,680 мг): вспомогательные вещества: ядро: магния оксид - 28,000 мг: целлюлоза микрокристаллическая - 140,000 мг: лактозы моногидрат - 52,600 мг: кроскармеллоза натрия - 9,000 мг: гипролоза низкозамещенная - 28,000 мг: кремния диоксид коллоидный - 1,000 мг: магния стеарат -1,400 мг: пленочная оболочка: гипромеллоза 2910/5 - 7,000 мг, макрогол 6000 - 1,200 мг, титана диоксид - 0,700 мг, тальк - 0,100 мг. Каждая таблетка покрытая пленочной оболочкой 40 мг содержит: активное вещество: аторвастатин - 40,000 мг (в виде аторвастатина кальция 41,360 мг): вспомогательные вещества: ядро: магния оксид - 56,000 мг: целлюлоза микрокристаллическая - 280,000 мг: лактозы моногидрат - 105,200 мг: кроскармеллоза натрия - 18,000 мг: гипролоза низкозамещенная 56,000 мг: кремния диоксид коллоидный - 2,000 мг: магния стеарат - 2,800 мг: пленочная оболочка: гипромеллоза 2910/5 - 14,000 мг, макрогол 6000 - 2,400 мг, титана диоксид -1,400 мг, тальк - 0,200 мг. АТХ: Регистрация: Лекарственное средство ЛС-000438 Фармгруппа: Гиполипидемическое средство - ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы. Дата регистрации: 29.06.2010. Окончание регстрации: . Описание:От белого до почти белого цвета овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой. Упаковка:Таблетки покрытые пленочной оболочкой 10 мг, 20 мг и 40 мг. По 10 таблеток в блистере из А1/А1. По 3 или 9 блистеров помещены в картонную пачку вместе с инструкцией по применению. Срок годности:4 года. Препарат нельзя применять после истечения срока годности, указанного на упаковке. Владелец рег.удостоверения:Зентива к.с. Производитель:ZENTIVA, a.s. Представительство:Санофи Авентис. Групп АО
1159 Руб.Торвакард таб. п/о 40мг №30
Показания в сочетании с диетой для снижения повышенных концентраций общего холестерина, холестерина/ЛПНП, аполипопротеина В и триглицеридов и повышения концентраций холестерина ЛПВП у больных с первичной гиперхолестеринемией, гетерозиготной семейной и несемейной гиперхолестеринемией и комбинированной (смешанной) гиперлипидемией (типы IIа и IIb по Фредериксону): - В сочетании с диетой для лечения больных с повышенными сывороточными концентрациями триглицеридов (семейная эндогенная гипертриглицеридемия IV типа по Фредериксону) и больных с дисбеталипопротеинемией (тип III по Фредериксону), у которых диетотерапия не дает адекватного эффекта: - Для снижения концентрации общего холестерина и холестерина/ЛПНП у больных с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, когда диетотерапия и другие нефармакологические методы лечения оказываются недостаточно эффективными (в качестве дополнения к гиполипидемической терапии, в т.ч. аутогемотрансфузии очищенной от ЛПНП крови) - Заболевания сердечно-сосудистой системы (у пациентов, имеющих повышенные факторы риска возникновения ИБС - пожилой возраст старше 55 лет, курение, артериальная гипертензия, сахарный диабет, заболевания периферических сосудов, перенесенный инсульт, гипертрофия левого желудочка, протеин-/альбуминурия, ИБС у ближайших родственников), в т.ч. на фоне дислипидемии - вторичная профилактика с целью снижения суммарного риска смерти, инфаркта миокарда, инсульта, повторной госпитализации по поводу стенокардии и необходимости в процедуре реваскуляризации. Противопоказания Противопоказания - Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных компонентов препарата: - Активные заболевания печени или повышение сывороточной активности "печеночных" трансаминаз (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы) неясного генеза. печеночная недостаточность (классы А и В по шкале Чайлд-Пью): - Наследственные заболевания, такие как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция (в связи с наличием в составе лактозы): - Беременность, период грудного вскармливания: - Применение у женщин репродуктивного возраста, не использующих адекватные методы контрацепции: - Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены). С осторожностью: С осторожностью при злоупотреблении алкоголем: заболеваниях печени в анамнезе: гипотиреозе: тяжелых острых инфекциях (сепсис): обширных хирургических вмешательствах: травмах: заболеваниях скелетных мышц: сахарном диабете: у пациентов без ишемической болезни сердца (ИБС), перенесших недавно инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ТИА): при одновременном применении с препаратами фузидовой кислоты. Беременность Применение препарата ТОРВАКАРД® у женщин репродуктивного возраста возможно только в случае использования надежных методов контрацепции и обязательного информирования пациентки о возможном риске лечения для плода. Препарат ТОРВАКАРД® противопоказан во время беременности. Безопасность применения у беременных женщин не установлена. Контролируемых клинических исследовании применения аторвастатина у беременных не проводилось. Были получены редкие сообщения о врожденных аномалиях развития плода после воздействия ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Исследования, проведенные на животных, показали присутствие токсического воздействия аторвастатина на репродуктивную функцию. Лечение матерей препаратом ТОРВАКАРД® может уменьшить образование мевалоната в клетках печени плода, который является предшественником холестерина. Атеросклероз является хроническим процессом, и обычно прекращение применения гиполипидемических лекарственных средств во время беременности должно оказывать незначительное влияние на отдаленный риск, связанный с первичной гиперхолестеринемией. По этим причинам, препарат ТОРВАКАРД® нс следует применять женщинам, которые планируют беременность и у которых не исключается беременность. Лечение препаратом ТОРВАКАРД® следует приостановить на период беременности или до тех пор, пока не будет установлено, что женщина не беременна. Препарат ТОРВАКАРД® противопоказан в период кормления грудью. Неизвестно секретируются ли аторвастатин или его метаболиты в грудное молоко. У крыс концентрации аторвастатина и его активных метаболитов в плазме крови, аналогичны таковым в молоке. Из-за возможности развития серьезных нежелательных реакций у ребенка женщины, принимающие препарат ТОРВАКАРД®, должны прекратить грудное вскармливание. Фертильность В исследованиях, проведенных на животных, аторвастатин не оказал влияния на фертильность особей мужского или женского пола. Применение и дозы Перед назначением препарата ТОРВАКАРД® больному необходимо рекомендовать стандартную гипохолестеринемическую диету, которую он должен продолжать соблюдать в течение всего периода терапии. Препарат принимать внутрь в любое время дня, независимо от времени приема пищи. Начальная доза составляет в среднем 10 мг 1 раз/сут. Доза варьирует от 10 до 80 мг 1 раз/сут. Дозу подбирают с учетом исходных концентраций холестерина/ЛПНП, цели терапии и индивидуального эффекта. В начале лечения и/или во время повышения дозы препарата ТОРВАКАРД® необходимо каждые 2-4 недели контролировать концентрации липидов в плазме крови и соответствующим образом корректировать дозу. Максимальная суточная доза - 80 мг в 1 прием. Первичная гиперхолестеринемия и смешанная гиперлипидемия В большинстве случаях бывает достаточно назначения дозы 10 мг препарата ТОРВАКАРД® 1 раз в сут. Существенный терапевтический эффект наблюдается через 2 недели, как правило, и максимальный терапевтический эффект обычно наблюдается уже через 4 недели. При длительном лечении этот эффект сохраняется. При определении цели лечения можно использовать нижеследующие рекомендации. А. Рекомендации Национальной образовательной программы по холестерину (США) ТАБЛИЦЪ ИБС или атеросклероз периферических сосудов" (включая поражение сонных артерий, сопровождающееся клиническими симптомами). Включают в себя следующие: возраст (мужчины >: 45 лет, женщины >: 55 лет или ранняя менопауза, при которой не проводится заместительная терапия эстрогенами), случаи раннего развития ИБС у родственников, курение, артериальная гипертензия, подтвержденное значение холестерина/ЛПВП <:35 мг/дл <: 0,91 ммоль/л) и сахарный диабет. Следует вычесть один фактор риска, если значение холестерина/ЛПВП составляет >: 60 мг/дл (>: 1.6 ммоль/л). У больных с ИБС со значением холестерина/ЛПНП от 100 до 129 мг/дл вопрос о назначении лекарственной терапии решается врачом с учетом клинического опыта. Б. Рекомендации Европейского общества атеросклероза (EAS) относительно диагностики и лечения нарушений метаболизма - цели гиполипидемической терапии Европейского общества атеросклероза У больных с подтвержденным диагнозом ИБС и других пациентов с высоким риском ишемических осложнений целью лечения является снижение значения холестерина/ЛПНП <: 3 ммоль/л (или <:115 мг/дл) и общего холестерина <: 5 ммоль/л (или <:190 мг/дл). В. Национальные рекомендации по лечению Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия. В исследовании у взрослых больных с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией терапия аторвастатином в дозе 80 мг в сутки в большинстве случаев привела к снижению значения холестерина/ЛПНП более чем на 15 % (18-45 %). Применение препарата у больных с почечной недостаточностью и заболеваниями почек не оказывает влияние на концентрацию аторвастатина в плазме крови или степень снижения значения холестерина/ЛПНП при его применении, поэтому изменение дозы препарата не требуется. При применении препарата у пожилых пациентов различий в безопасности, эффективности или достижении целей гиполипидемической терапии в сравнении с общей популяцией не отмечалось. Побочные эффекты и передозировка Побочные эффекты: Побочные реакции разделены по системно-органным классам в соответствии с Медицинским словарем по нормативно-правовой деятельности (MedDRA). Частота побочных реакций, приведенных ниже, определялась соответственно классификации Всемирной Организации Здравоохранения: очень часто - более 1/10, часто - от более 1/100 до менее 1/10, нечасто - от более 1/1000 до менее 1/100, редко - от более 1/10000 до менее 1/1000, очень редко - от менее 1/10000, включая отдельные сообщения. Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - назофарингит. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: редко - тромбоцитопения. Нарушения со стороны иммунной системы: часто - аллергические реакции: очень редко - анафилаксия. Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто - гипергликемия: нечасто - гипогликемия, увеличение массы тела, анорексия. Нарушения со стороны психики: нечасто - нарушения сна, включая бессонницу и "кошмарные" сновидения. Нарушения со стороны нервной системы: часто - головная боль: нечасто - головокружение, парестезия, гипестезия, извращение вкуса, потеря или снижение памяти: редко - периферическая нейропатия. Нарушения со стороны органа зрения: нечасто - снижение четкости зрения: редко - нарушение зрения. Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - шум в ушах: очень редко - потеря слуха. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - боль в области глотки и трахеи, носовое кровотечение. Нарушения со стороны пищеварительной системы: часто - запор, метеоризм, диспепсия, тошнота, диарея: часто -рвота, боль в верхней и нижней части живота, отрыжка, панкреатит. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - гепатит: редко - холестаз: очень редко - печеночная недостаточность. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - крапивница, кожная сыпь, зуд, алопеция: редко - ангионевротический отек, буллезный дерматит, включая мультиформную эритему, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто - миалгия, артралгия, боль в конечностях, мышечные спазмы, припухлость суставов, боли в спине: нечасто - боль в шее, мышечная слабость: редко - миопатия, миозит, рабдомиолиз, тендопатия (иногда осложненная разрывом сухожилия). Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто - недомогание, астения, боль в груди, периферические отеки, повышенная утомляемость, лихорадка. Лабораторные и инструментальные данные: часто - повышение активности "печеночных" трансаминаз, увеличение активности креатинфосфокиназы (КФК): нечасто - лейкоцитурия, повышение концентрации гликозилированного гемоглобина. Следующие нежелательные явления были зарегистрированы при применении некоторых статинов: - сексуальная дисфункция: - депрессия: - гинекомастия: - случаи иммуноопосредованной некротизирующей миопатии: - единичные случаи интерстициального заболевания легких (особенно при длительном применении). Сахарный диабет: частота развития зависит от наличия или отсутствия факторов риска (концентрация глюкозы в крови натощак 5,6-6,9 ммоль/л, индекс массы тела (ИМТ) >: 30 кг/м 2, гипертриглицеридемия, артериальная гипертензия в анамнезе). Передозировка: Специфическое лечение при передозировке препаратом ТОРВАКАРД® отсутствует. В случае передозировки лечение пациента должно быть симптоматическим, по мере необходимости следует проводить поддерживающую терапию. Необходимо контролировать показатели активности "печеночных" трансаминаз и КФК. Гемодиализ не эффективен (аторвастатин на 98% связывается с белками плазмы крови). Специфического антидота от передозировки аторвастатином нет. Взаимодействие с другими ЛС: Аторвастатин метаболизируется под действием изофермента CYP3A4 цитохрома Р450 и является субстратом для транспортных белков, например, транспортера "печеночного" захвата ОАТР1П1. Одновременное применение лекарственных средств, которые являются ингибиторами изофермента CYP3A4 или транспортных белков, может привести к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови и повышенному риску миопатии. Риск также может увеличиться при одновременном применении аторвастатина с другими лекарственными средствами, которые могут вызывать миопатию, такими как производные фиброевой кислоты и эзетимиб. Ингибиторы изофермента CYP3A4 Было показано, что мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 приводят к значительному повышению концентрации аторвастатина в плазме крови. По возможности следует избегать одновременного применения мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 (например, циклоспорина, телитромицина, кларитромицина, делавирдина, стирипентола, кетоконазола, вориконазола, итраконазола, позаконазола и ингибиторов протеазы ВИЧ, включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир и т.д.). В случаях, когда нельзя избежать одновременного применения этих лекарственных препаратов и аторвастатина, рекомендуется применять более низкие начальные и максимальные дозы аторвастатина. При применении суточной дозы препарата ТОРВАКАРД® более 40 мг рекомендуется проводить тщательное клиническое наблюдение за состоянием пациентов. Умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4 (например, эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) могут увеличить концентрацию аторвастатина в плазме крови. Повышенный риск миопатии наблюдается при применении эритромицина в сочетании с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (статинами). Исследования по взаимодействию препаратов, оценивающие влияние амиодарона или верапамила на аторвастатин, не были проведены. Оба препарата, и амиодарон, и верапамил, как известно, ингибируют активность изофермента CYP3A4, и совместное применение с аторвастатином может привести к повышению концентрации аторвастатина в плазме крови. Таким образом, следует назначать более низкую максимальную дозу аторвастатина и проводить надлежащее клиническое наблюдение за состоянием пациента при одновременном применении с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4. Рекомендуется проводить тщательное клиническое наблюдение после начала терапии или в период подбора дозы ингибитора. Грейпфрутовый сок Грейпфрутовый сок содержит один или более компонентов, которые ингибируют изофермент CYP3A4 и могут повысить концентрацию лекарственных средств в плазме крови, метаболизируемых под воздействием изофермента CYP3A4. Употребление одного стакана грейпфрутового сока (240 мл) также приводит к снижению AUC на 20,4 % для активного ортогидрокси-метаболита. Большие объемы грейпфрутового сока (более 1,2 л в день в течение 5 дней) повышали AUC аторвастатина в 2,5 раза и AUC активного (аторвастатина и метаболитов). Не рекомендуется сочетанное применение больших объемов грейпфрутового сока и препарата ТОРВАКАРД®. Индукторы изофермента CYP3A4 Одновременное применение аторвастатина с индукторами изофермента CYP3A4 цитохрома Р450 (например, эфавирензом, рифампицином, Зверобоем продырявленным) может привести к различным снижениям концентрации аторвастатина в плазме крови. Вследствие двойного механизма взаимодействия рифампицина, (индукция изофермента CYP3A4 и ингибирование транспортера "печеночного" захвата ОАТР1В1), рекомендуется одновременный прием аторвастатина и рифампицина, поскольку отсроченный прием аторвастатина после приема рифампицина сопровождался значительным снижением концентрации аторвастатина в плазме крови. Пока нет данных о влиянии рифампицина на концентрацию аторвастатина в гепатоцитах, и если совместной терапии нельзя избежать, следует тщательно наблюдать за пациентом, контролируя эффективность препарата. Ингибиторы транспортных белков Ингибиторы транспортных белков (например, циклоспорин) могут увеличить системное воздействие аторвастатина). Эффект ингибирования белков-транспортеров "печеночного" захвата на концентрации аторвастатина в гепатоцитах неизвестен. Нели совместной терапии нельзя избежать, для достижения терапевтической цели следует снизить дозу аторвастатина и установить тщательное наблюдение за состоянием пациента. Гемфиброзил/производные фиброевой кислоты Монотерапия фибратами иногда сопровождается возникновением нежелательных явлений со стороны скелетной мускулатуры, в том числе рабдомиолиза. Риск этих явлений может таким образом увеличиться при сочетанной терапии производными фиброевой кислоты и аторвастатином. Если совместной терапии нельзя избежать, следует применять наименьшие дозы аторвастатина и установить тщательное наблюдение за состоянием пациента. Эзетимиб Мoнoтepaпия эзетимибом сопровождается возникновением нежелательных явлений со стороны скелетной мускулатуры, в том числе рабдомиолиза. Риск этих явлений может таким образом увеличиться при сочетанной терапии эзетимибом и аторвастатином. Если совместной терапии нельзя избежать, следует применять наименьшие дозы аторвастатина и установить тщательное наблюдение за состоянием пациента. Колестипол Концентрации аторвастатина и его активных метаболитов в плазме крови были ниже (примерно на 25 %) при совместном применении колестипола и аторвастатина. Тем не менее, влияние на липиды было выражено больше при сочетанной терапии аторвастатином и колестиполом, чем при монотерапии каждым из препаратов. Фузидовая кислота Исследования по лекарственному взаимодействию аторвастатина и фузидовой кислоты не были проведены. Как и при применении с другими статинами, нежелательные явления со стороны скелетной мускулатуры, включая рабдомиолиз, были зарегистрированы в период пострегистрационного применения аторвастатина совместно с фузидовой кислотой. Механизм этого взаимодействия неизвестен. Состояние пациентов следует тщательно контролировать, и при возможности рассмотреть целесообразность временного прекращения совместного лечения этими препаратами. Влияние аторвастатина на сопутствующую терапию лекарственными средствами Дигоксин При многократном приеме дигоксина и аторвастатина в дозе 10 мг, равновесная концентрация дигоксина немного увеличивалась. Пациенты, принимающие дигоксин, должны находиться под надлежащим врачебным контролем. Пероральные контрацептивы Одновременное применение аторвастатина и пероральных контрацептивов приводило к повышению концентраций норэтистерона и этинилэстрадиола в плазме крови. Этот эффект следует учитывать при выборе перорального контрацептива для женщин, получающих препарат ТОРВАКАРД®. Варфарин В клиническом исследовании, проведенном у пациентов, получавших варфарин длительное время, одновременное применение аторвастатина в дозе 80 мг в день и варфарина вызывало небольшое снижение протромбинового времени (примерно на 1,7 секунды) в течение первых 4-х дней лечения, которое вернулось к нормальной величине в течение 15 дней терапии аторвастатином. Несмотря на очень редкие сообщения о случаях клинически значимых антикоагулянтных взаимодействий, следует определять протромбиновое время у пациентов, принимающих антикоагулянты кумаринового ряда, прежде чем начать терапию и регулярно в начале терапии аторвастатином, чтобы убедиться в отсутствии существенного изменения протромбинового времени. После того, как будет зафиксировано стабильное значение протромбинового времени, его можно контролировать через стандартные интервалы времени, рекомендуемые для пациентов, получающих антикоагулянты кумаринового ряда. При изменении дозы аторвастатина или его отмене, следует повторить такую же процедуру. Терапия аторвастатином не сопровождалась появлением кровотечения или изменениями протромбинового времени у пациентов, не принимающих антикоагулянты. При одновременном применении аторвастатина и антацидных препаратов, содержащих магния- и алюминия гидроксиды, концентрация аторвастатина в плазме крови снижалась примерно на 35 %, однако степень уменьшения концентрации холестерина/ЛПНП при этом не изменялась. Таблица 1: Влияние лекарственных препаратов на фармакокинетику аторвастатина при одновременном применении. ТАБЛИЦЪ Данные, приведенные в качестве кратного изменения, представляют собой простое отношение между одновременным применением и монотерапией аторвастатином (т.е. 1-раз = без изменений). Данные, приведенные как % изменение, отражают % разницу по отношению к монотерапии аторвастатином (т.е. 0% = отсутствие изменений). * Содержит один или более компонентов, которые ингибируют изофермент CYP3A4 и может повысить концентрацию лекарственных средств в плазме крови, метаболизируемых под воздействием изофермента CYP3A4. Употребление одного стакана грейпфрутового сока (240 мл) также приводит к снижению AUC активного ортогидрокси-метаболита па 20,4%. Большие объемы грейпфрутового сока (более 1,2 л в день в течение 5 дней) повышали AUC аторвастатина в 2,5 раза и AUC активного аторвастатина и метаболитов. ^ Общая эквивалентная активность аторвастатина. Увеличение обозначается как "↑", снижение как "↓" Дети Исследования по лекарственному взаимодействию были проведены только у взрослых. Степень взаимодействия у детей неизвестна. При лечении детей следует принимать во внимание указанные выше взаимодействия и меры предосторожности для взрослых. Фармакологическое действие и фармакокинетика Гиполипидемическое средство из группы статинов. Селективный конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы - фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзим А в мевалоновую кислоту, являющуюся предшественником стеролов, включая холестерин. Триглицериды (ТГ) и холестерин в печени включаются в состав липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), поступают в плазму крови и транспортируются в периферические ткани. Липопротеины низкой плотности (ЛПНП) образуются из ЛПОНП в ходе взаимодействия с рецепторами ЛПНП. Аторвастатин снижает концентрацию холестерина и липопротеинов в плазме крови за счет ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы, синтеза холестерина в печени и увеличения числа "печеночных" рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, что приводит к усилению захвата и катаболизма ЛПНП. Снижает образование ЛПНП, вызывает выраженное и стойкое повышение активности ЛПНП-рецепторов. Снижает концентрацию ЛПНП у больных с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, которая обычно не поддается терапии, гиполипидемическими средствами. Снижает концентрацию общего холестерина на 30-46 %, ЛПНП - на 41-61 %, аполипопротеина В - на 34-50 % и ТГ - на 14-33 %: вызывает повышение концентрации холестерина-ЛПВП (липопротеинов высокой, плотности) и аполипопротеина А. Дозозависимо снижает концентрацию ЛПНП у больных с гомозиготной наследственной гиперхолестеринемией, резистентной к терапии другими гиполипидемическими средствами. Фармакокинетика: Абсорбция - высокая. Максимальная концентрация (Сmах) в плазме крови достигается через 1-2 ч, Сmах у женщин выше на 20 %, площадь под кривой "концентрация - время" (AUC) - ниже на 10 %: Сmах у больных алкогольным циррозом печени в 16 раз, AUC - в 11 раз выше нормы. Пища несколько снижает скорость и длительность абсорбции препарата (на 25 % и 9 % соответственно), однако снижение холестерина ЛПНП сходно с таковым при применении аторвастатина без пищи. Концентрация аторвастатина при применении в вечернее время ниже, чем в утреннее (приблизительно на 30 %). Выявлена линейная зависимость между степенью всасывания и дозой препарата. Биодоступность - 12 %, системная биодоступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы - 30 %. Низкая системная биодоступность обусловлена пресистемным метаболизмом в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и при "первом прохождении" через печень. Средний объем распределения - 381 л, связь с белками плазмы крови - 98 %. Метаболизируется преимущественно в печени под действием изоферментов CYP3A4, CYP3A5 и CYP3A7 с образованием фармакологически активных метаболитов (орто- и парагидроксилированных производных, продуктов бета-окисления). In vitro орто- и парагидроксилированные метаболиты оказывают ингибирующее действие на ГМГ-КоА-редуктазу, сопоставимое с таковым аторвастатина. Ингибирующий эффект препарата в отношении ГМГ-КоА-редуктазы примерно на 70 % определяется активностью циркулирующих метаболитов. Выводится через кишечник с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма (не подвергается выраженной кишечно-печеночной рециркуляции). Период полувыведения - 14 ч. Ингибирующая активность в отношении ГМГ-КоА-редуктазы сохраняется около 20-30 ч благодаря наличию активных метаболитов. Менее 2 % от принятой внутрь дозы препарата определяется в моче. Не выводится в ходе гемодиализа. Особые указания Перед началом терапии препаратом ТОРВАКАРД® необходимо попытаться добиться контроля гиперхолестеринемии путем адекватной диетотерапии, повышения физической активности, снижения массы тела у пациентов с ожирением и лечения других состояний. Применение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы для снижения концентрации липидов в плазме крови может приводить к изменению биохимических показателей функции печени, которые следует контролировать перед началом терапии, через 6 и 12 недель после начала приема препарата ТОРВАКАРД® и после каждого повышения дозы, а также периодически, например, каждые 6 месяцев. Повышение активности "печеночных" трансаминаз в сыворотке крови может наблюдаться в течение терапии препаратом ТОРВАКАРД® обычно в первые три месяца. Пациенты, у которых отмечается повышение активности “печеночных” трансаминаз, должны находиться под контролем врача до возвращения показателей в норму. При ретроспективном анализе подтипов инсульта у пациентов без ИБС, перенесших недавно инсульт или ТИА, была выявлена высокая частота возникновения геморрагического инсульта у пациентов, получавших аторвастатин в дозе 80 мг, по сравнению с плацебо. Повышенный риск был отмечен в начале исследования у пациентов, с ранее перенесших геморрагический инсульт или лакунарный инфаркт головного мозга. Соотношение риска и пользы при приеме аторвастатина в дозе 80 мг пациентами, перенесшими геморрагический инсульт или лакунарный инфаркт головного мозга, не определено, и следует тщательно оценить потенциальный риск геморрагического инсульта перед началом лечения препаратом ТОРВАКАРД®. Влияние на скелетную мускулатуру Лечение препаратом ТОРВАКАРД® в редких случаях может вызвать миалгию, миозит и миопатию, которые могут прогрессировать до рабдомиолиза, состояния, потенциально опасного для жизни, характеризующегося значительным повышением активности КФК (>: 10 раз по сравнению с верхней границей нормы), миоглобинемией и миоглобинурией, которые могут привести к почечной недостаточности. Препарат ТОРВАКАРД® может вызвать повышение активности сывороточной КФК, что следует принимать во внимание при дифференциальной диагностике загрудинных болей. Пациентов необходимо предупредить о том, что им следует немедленно обратиться к врачу при появлении необъяснимых болей или слабости в мышцах, особенно, если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой. Терапию препаратом ТОРВАКАРД® следует временно прекратить или полностью отменить, при появлении признаков возможной миопатии или наличии фактора риска развития почечной недостаточности на фоне рабдомиолиза (например, тяжелая острая инфекция, артериальная гипертензия, серьезное хирургическое вмешательство, травма, тяжелые обменные, эндокринные и водно-электролитные нарушения и неконтролируемые судороги). Перед началом лечения Препарат ТОРВАКАРД® следует назначать с осторожностью пациентам с факторами, предрасполагающими к развитию рабдомиолиза. Активность КФК следует измерять перед началом лечения статинами в следующих ситуациях: - при почечной недостаточности: - при гипотиреозе: - при наличии личного или семейного анамнеза наследственных мышечных заболеваний: - при наличии данных о предыдущем токсическом влиянии на скелетную мускулатуру, вызванном приемом статинов или фибратов: - при заболевании печени и/или злоупотреблении алкоголем в анамнезе: - у пациентов старше 70 лет такое измерение необходимо при наличии других предрасполагающих факторов рабдомиолиза: - в ситуациях, когда может произойти увеличение концентрации аторвастатина в плазме крови, например, при лекарственном взаимодействии и у особых групп населения, включая генетические субпопуляции. В подобных ситуациях следует проводить оценку соотношения риска развития побочных реакций к возможной пользе лечения, кроме того, рекомендуется проводить тщательное наблюдение за состоянием пациента. Если исходные показатели активности КФК значительно повышены (>: 5 раз по сравнению с верхней границей нормы), начинать лечение не следует. Измерение креатинфосфокиназы Определение активности КФК не следует проводить после физических нагрузок или при наличии любой вероятной альтернативной причины повышения ее показателей, так как это затрудняет интерпретацию результатов теста. Если исходные показатели активности КФК значительно повышены (>: 5 раз, по сравнению с верхней границей нормы), следует провести повторный анализ через 5-7 дней, чтобы подтвердить результаты. В период лечения Пациентов необходимо предупредить о том, что им следует немедленно обратиться к врачу при появлении болей, судорог или слабости в мышцах, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой. Если подобные симптомы возникают у пациентов в период лечения препаратом ТОРВАКАРД®, у них следует оценить активность КФК. При значительном повышении показателей (>: 5 раз, по сравнению с верхней границей нормы), лечение препаратом ТОРВАКАРД® следует прекратить. Если мышечные симптомы являются серьезными и вызывают ежедневный дискомфорт, даже если показатели активности КФК нс превышают верхнюю границу нормы менее чем в 5 раз, следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения препаратом ТОРВАКАРД®. При разрешении симптомов и возвращении показателей КФК до нормальных значений может быть принято решение о назначении повторного курса аторвастатина или введения альтернативного статина в самой низкой дозе под тщательным наблюдением. Лечение аторвастатином следует прекратить при клинически значимом повышении активности КФК (>: 10 раз, по сравнению с верхней границей нормы), либо при диагностировании рабдомиолиза, либо при подозрении на него. Сопутствующее лечение другими лекарственными препаратами Риск рабдомиолиза повышается при одновременном применении аторвастатина и некоторых лекарственных средств, которые могут увеличить концентрацию аторвастатина в плазме крови, таких как мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 или транспортных белков (например, циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, позаконазол и ингибиторы протеазы ВИЧ, включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир и т.д.). Риск миопатии также может повыситься при одновременном применении гемфиброзила и других производных фиброевой кислоты, эритромицина, никотиновой кислоты в липидснижающих дозах (более 1 г в сутки) и эзетимиба. При возможности вместо этих лекарственных средств следует применять альтернативные (невзаимодействующие) препараты. В случаях, когда необходимо одновременное применение этих лекарственных препаратов и аторвастатина, следует тщательно оценить потенциальные пользу и риск сопутствующей терапии. Когда пациенты получают лекарственные препараты, которые увеличивают концентрацию аторвастатина в плазме крови, рекомендуется назначать препарат ТОРВАКАРД® в минимальной максимальной дозе. Кроме того, в случае применения мощных ингибиторов изофермента CYP3A4, рекомендуется применять минимальную начальную дозу препарата ТОРВАКАРД® и установить клиническое наблюдение за состоянием этих пациентов. Одновременное применение препарата ТОРВАКАРД® и фузидовой кислоты не рекомендуется, поэтому, может быть принято решение о временном прекращении лечения препаратом ТОРВАКАРД® на период терапии фузидовой кислотой. Применение у детей Безопасность применения препарата у детей не установлены. Интерстициальная болезнь легких При применении некоторых ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, особенно при длительной терапии, были зарегистрированы редкие случаи возникновения интерстициальной болезни легких. Ее проявления могут включать в себя одышку, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния (повышенную утомляемость, снижение массы тела и лихорадку). При подозрении па интерстициальную болезнь легких терапию препаратом ТОРВАКАРД® следует прекратить. Сахарный диабет Препараты класса статинов способны вызывать повышение концентрации глюкозы в крови. У некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета такие изменения могут приводить к его манифестации, что является показанием для назначения гипогликемической терапии. Однако, снижение риска сердечно-сосудистых заболеваний на фоне приема ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) превышает риск развития сахарного диабета, поэтому данный фактор не должен служить основанием для отмены лечения статинами. За пациентами группы риска (концентрация глюкозы в крови натощак 5,6-6,9 ммоль/л, индекс массы тела (ИМТ) >: 30 кг/м 2, гипертриглицеридемия, артериальная гипертензия в анамнезе) следует установить врачебное наблюдение и регулярно проводить контроль биохимических параметров. Пациенты с редкими наследственными заболеваниями. Препарат ТОРВАКАРД® содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность или глюкозо-галактозная мальабсорбция, прием данного препарата противопоказан. Влияние на способность управлять транспортными средствами: Препарат ТОРВАКАРД® оказывает незначительное влияние на способность управления автомобилем и работу с механизмами. Условия хранения и отпуска из аптек Условия хранения:Не требует специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте! Отпуск из аптек: По рецепту Регистрационные данные Торговое название Торвакард® Международное непатентованное название:Аторвастатин. Форма выпуска:таблетки покрытые пленочной оболочкой. Состав:Каждая таблетка покрытая пленочной оболочкой 10 мг содержит: активное вещество: аторвастатин - 10,000 мг (в виде аторвастатина кальция 10,340 мг): вспомогательные вещества: ядро: магния оксид -14,000 мг: целлюлоза микрокристаллическая - 70,00 мг: лактозы моногидрат - 26,300 мг: кроскармеллоза натрия - 4,500 мг: гипролоза низкозамещенная - 14,000 мг: кремния диоксид коллоидный - 0,500 мг: магния стеарат - 0,700 мг: пленочная оболочка: гипромеллоза 2910/5 - 3,500 мг, макрогол 6000 - 0,600 мг, титана диоксид - 0,350 мг, тальк - 0,050 мг. Каждая таблетка покрытая пленочной оболочкой 20 мг содержит: активное вещество: аторвастатин - 20,000 мг (в виде аторвастатина кальция 20,680 мг): вспомогательные вещества: ядро: магния оксид - 28,000 мг: целлюлоза микрокристаллическая - 140,000 мг: лактозы моногидрат - 52,600 мг: кроскармеллоза натрия - 9,000 мг: гипролоза низкозамещенная - 28,000 мг: кремния диоксид коллоидный - 1,000 мг: магния стеарат -1,400 мг: пленочная оболочка: гипромеллоза 2910/5 - 7,000 мг, макрогол 6000 - 1,200 мг, титана диоксид - 0,700 мг, тальк - 0,100 мг. Каждая таблетка покрытая пленочной оболочкой 40 мг содержит: активное вещество: аторвастатин - 40,000 мг (в виде аторвастатина кальция 41,360 мг): вспомогательные вещества: ядро: магния оксид - 56,000 мг: целлюлоза микрокристаллическая - 280,000 мг: лактозы моногидрат - 105,200 мг: кроскармеллоза натрия - 18,000 мг: гипролоза низкозамещенная 56,000 мг: кремния диоксид коллоидный - 2,000 мг: магния стеарат - 2,800 мг: пленочная оболочка: гипромеллоза 2910/5 - 14,000 мг, макрогол 6000 - 2,400 мг, титана диоксид -1,400 мг, тальк - 0,200 мг. АТХ: Регистрация: Лекарственное средство ЛС-000438 Фармгруппа: Гиполипидемическое средство - ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы. Дата регистрации: 29.06.2010. Окончание регстрации: . Описание:От белого до почти белого цвета овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой. Упаковка:Таблетки покрытые пленочной оболочкой 10 мг, 20 мг и 40 мг. По 10 таблеток в блистере из А1/А1. По 3 или 9 блистеров помещены в картонную пачку вместе с инструкцией по применению. Срок годности:4 года. Препарат нельзя применять после истечения срока годности, указанного на упаковке. Владелец рег.удостоверения:Зентива к.с. Производитель:ZENTIVA, a.s. Представительство:Санофи Авентис. Групп АО
397 Руб.Тонометр Эй энд Ди автомат UA-888АС (манжета 23-37см) с адаптером
Комплектация: Комплектация: Основной блок в корпусе Манжета стандартная 23-37 см Адаптер сетевой Трубка соединительная Элемент питания - 4 шт Коннектор Чехол для хранения Руководство по эксплуатации Гарантийная карта Коробка упаковочная картонная Описание: Автоматический тонометр UА-888 разработан компанией ЭЙ энд ДИ. Компания ЭЙ энд ДИ - №1 производитель медицинской техники в России по данным АО «Группа ДСМ» по количеству (в шт.) в аптеках России за период 2019-2021 гг. Продукция ЭЙ энд ДИ - это высокое качество и точный выбор! Выбирайте точность! Автоматический тонометр UA-888 - тонометр №1 в России по количеству (в шт.) по данным АО «Группа ДСМ» за период 2021 года в аптеках России. Отличительными функциональными особенностями тонометра UA-888 являются: • Точность подтверждена по протоколу Европейского общества по гипертонии под международным названием модели UA-651 • Память на 30 измерений, расчёт среднего давления • Индикатор аритмии - сообщит о возможных нарушениях нормальной частоты или периодичности сердечных сокращений во время измерения • Диагностика давления по цветной шкале ВОЗ (Всемирной организации здравоохранения) • В комплекте с сетевым адаптером • Гарантия на основной блок в корпусе - 10 лет Технические характеристики: Метод измерения Осциллометрический Пределы измерений 20-280 мм рт. ст. (давление) 40-200 уд/мин (частота пульса) Погрешность измерений: давление пульс ± 3 мм рт. ст. ± 5 % Способ накачивания манжеты Автоматический Способ выпуска воздуха из манжеты Автоматический Громкость звукового сигнала, дБ, не более 40 Источник питания 4 элемента питания типа АА, 6 В, адаптер сетевой (может входить в комплект) Адаптер сетевой Входное напряжение: 100-240 В, 50-60 Гц, Потребляемая мощность 8-14 ВА Выходное напряжение: стабилизир. 6 В, 500 мА, Для всех не указанных допусков к характеристикам адаптера сетевого допуск составляет ±10% Размер адаптера, мм, ±10% 54 х 20,5 х 65 Масса адаптера, г, ±10% 44 Длина шнура адаптера, мм, ±10% 1480 Размер прибора, мм,±10% 130 х 96 х 68 Масса без эл. питания, г, ±10% 245 Размеры манжеты стандартной, (23-37см), см, ±10% 15,1х 54,5 8 Масса манжеты стандартной (23-37 см), г, ±10% 145 Окружность руки, см 23-37 Длина трубки соединительной, мм, не более 500 Размеры коннектора, мм, ±10% 34х 24х 10 Размеры чехла для хранения (может входить в комплект), мм, ±10% 200 х 300 Показания: UA-888 - автоматический цифровой прибор, предназначенный для измерения величин систолического (верхнего), диастолического (нижнего) давления и частоты сердечных сокращений (пульса). Способ применения и дозы: КАК ПРАВИЛЬНО ПРОВОДИТЬ ИЗМЕРЕНИЕ ДАВЛЕНИЯ Для получения наиболее точных результатов: Перед измерением отдохните в течение 5-10 минут. Сядьте удобно и положите руку перед собой на стол ладонью вверх. Расположите руку таким образом, чтобы манжета была на уровне сердца. Не двигайтесь и не разговаривайте во время измерения. Не проводите измерение сразу после принятия ванны, занятий спортом и других физических упражнений. Отдохните 20–30 минут. Старайтесь измерять давление в одно и то же время каждый день. Всегда следуйте рекомендациям врача. 1. Наложите манжету на плечо (желательно на левую руку). 2. Нажмите кнопку СТАРТ. На дисплее в течение нескольких секунд высветятся все символы. Внимание: при необходимости можно прервать измерение, нажав кнопку СТАРТ. 3. После того, как давление в манжете достигнет величины, необходимой для измерения, начнется автоматический выпуск воздуха из манжеты ПО ОКОНЧАНИИ ИЗМЕРЕНИЯ Выключите прибор, кратковременно нажав кнопку СТАРТ, или прибор выключится автоматически примерно через минуту после окончания измерения. В любой момент нажатием кнопки СТАРТ можно отключить прибор
2675 Руб.Тонометр автомат Микролайф BP А2 Изи (с диагностикой аритмии) + адаптер
Автоматический тонометр Microlife BP A2 Easy с фиксацией манжеты на плечо, предназначенный для измерения артериального давления и частоты пульса используя осциллометрический метод. Прибор оснащен необходимым набором потребительских функций, предназначен для использования как в медицинских учреждениях, так и в домашних условиях по выгодной цене. Тонометр Микролайф БП А2 Изи обладает высочайшей точностью, подтвержденной клиническими испытаниями по протоколам Европейского Гипертонического Общества (ESH) и Британского Общества Гипертонии (BHS). Точность измерителя артериального давления и частоты пульса соответствует наивысшей оценке А/А. Прибор оснащен уникальной технологией Gentle, новейший алгоритм накачки давления в манжету, нагнетание воздуха происходит более плавно, чем у приборов предыдущего поколения. Давление воздуха в манжете создается не выше уровня, необходимого для точного измерения, что позволяет более комфортно измерить артериальное давление с наиболее точными показателями. Другое достоинство тонометра Microlife BP A2 Easy - наличие PAD-технологии. Технология автоматически обнаруживает сердечные аритмии во время измерения артериального давления. Тонометр Microlife BP A2 Easy с PAD технологией не заменяет кардиологического обследования, однако позволяет определить аритмию пульса на раннем этапе. Основные преимущества прибора Microlife BP A2 Easy – это функции индикатор правильного надевания манжеты, индикатор движения руки, память на последнее измерение. Прибор имеет большой дисплей с отчетливо читаемыми и крупными символами при столь компактных размерах, что существенно повышает удобства пользователю. Отличие моделей Microlife BP A2 Easy от Microlife BP A1 Easy - это наличие в объеме поставки блока питания постоянного тока (адаптера) Microlife AD-1024C. В комплект поставки входит универсальная конусообразная манжета нового поколения Microlife WRS M - L, на руку с длиной окружности плеча 22 - 42 см. Отличительные особенности: Высший класс точности А/А Британского Гипертонического Общества Gentle+ - алгоритм накачки давления в манжету для точного и безболезненного процесса измерения Современный стильный дизайн Компактные размеры и малый вес Простое и функциональное управление одной кнопкой PAD-технология: автоматическое обнаружение сердечной аритмии во время измерения артериального давления Точное измерение при аритмии Индикация правильности надевания манжеты Индикация движения руки Конусообразная манжета нового поколения, Microlife WRS M - L, на руку с длиной окружности плеча 22 - 42 см. Память на 1 одно последнее измерение Питание от 4 батареек типа AA Гарантия на основной блок в корпусе 5 лет и бесплатное сервисное обслуживание 10 лет Технические характеристики: Наименование прибора: цифровой, автоматический, для измерения артериального давления и частоты пульса Модель: Microlife BP A2 Easy Способ измерения: осциллометрический Технология измерения: Gentle+ Экран: жидкокристаллический Диапазон измерения давления: от 20 до 280 мм рт.ст. Диапазон измерения частоты пульса: от 40 до 200 ударов/мин. Предельная погрешность измерения давление: менее 3 мм рт.ст. Предельная погрешность измерения частоты пульса: менее 5% Манжета в комплекте: конусообразная манжета нового поколения, Microlife WRS M - L, на руку с длиной окружности плеча 22 - 42 см. Индикатор аритмии: Есть Вес электронного блока (не включая элементы питания): 338 г. Размеры электронного блока: 136 X 82 X 57 мм Память: последнее измерение Нагнетание воздуха: автоматическое Выпуск воздуха: автоматический Условия эксплуатации: температура воздуха от +10˚C до +40˚C при относительной влажности от 30% до 85% Условия хранения: температура воздуха от -20˚C до +55˚C при относительной влажности от 10% до 95% Питание: 4 элемента, типа AA (пальчиковые батарейки) Адаптер в комплекте: Нет Гарантия: 5 лет Бесплатное сервисное обслуживание: 10 лет Комплектация: Электронный блок тонометра Microlife BP A2 Easy Конусообразная манжета нового поколения, Microlife WRS M - L, на руку с длиной окружности плеча 22 - 42 см. Комплект элементов питания - 4 батарейки типа AA Сумка-чехол Руководство по эксплуатации Гарантийный талон
0 Руб.Тонометр Эй энд Ди автомат UA-780 на предплечье + адаптер
Автоматический тонометр UА-780 разработан компанией ЭЙ энд ДИ. Компания ЭЙ энд ДИ – №1 производитель медицинской техники в России по данным АО «Группа ДСМ» по количеству (в шт.) в аптеках России за период 2019-2021 гг. Продукция ЭЙ энд ДИ – это высокое качество и точный выбор! Выбирайте точность! Отличительными функциональными особенностями тонометра UA-780 являются: • Точность подтверждена по протоколу Европейского общества по гипертонии под международным названием модели UA-651 • Память на 30 измерений, расчёт среднего давления • Индикатор аритмии - сообщит о возможных нарушениях нормальной частоты или периодичности сердечных сокращений во время измерения • Диагностика давления по цветной шкале ВОЗ (Всемирной организации здравоохранения) • В комплекте с сетевым адаптером • Гарантия на основной блок в корпусе — 10 лет ТЕХНИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ: Пределы измерений: 20–280 мм рт. ст. (давление) 40–200 уд/мин (частота пульса) Погрешность измерений: давление ±3 мм рт. ст, пульс ±5% Способ накачивания манжеты Автоматический. Источник питания 4 элемента питания типа АА, сетевой адаптер. Размер манжеты: 22-32 см. Размер прибора, мм, ±10% 130 х 96 х 68. Масса без эл. питания, г, ±10% 245
2390 Руб.Геладринк Форте пор. Клубника 420г
Назначение Свойства / Действие:Геладринк ФОРТЕ является комплексным хондропротектором, который выполняет функцию восстановления нормального метаболизма хрящевой ткани, стимулирует процесс синтеза естественного коллагена, повышает антиоксидантную защиту и обеспечивает суставы и позвоночник дополнительными питательными веществами.ХОНДРОПРОТЕКТОРЫ:Пептидный гидролизат коллагена «Gelita» влияет на деятельность клеток хрящей и костей, ускоряя процессы заживления хрящевой ткани. Является источником жизненно важных аминокислот - глицина и пролина, гидроксипролина и гидроксилизина, необходимых для образования структуры коллагена. Повышает образование суставного коллагена на 100%. Коллаген – белок, отвечающий за прочность хрящей суставов, придаёт тканям суставов упругость, прочность и стойкость к нагрузкам. Коллагеновые пептиды «Gelita» являются интенсивным усиленным питанием для суставов и позвоночника, стимулируют регенерацию всех тканей суставной системы – костей суставных головок, связок, синовиальных мембран: восстанавливают подвижность суставов и позвоночника. Другим компонентом коллагенового гидролизата «Gelita» является биологически активный трипептид глицин-гистидин-лизин, который влияет на метаболизм хрящевых и костных клеток, способствует их размножению и образованию молодых клеток, которые регенерируют суставную ткань. Коллагеновые пептиды «Gelita» являются веществом положительно и длительно влияющим на структуру и механическую устойчивость суставного хряща. Коллагеновый гидролизат «Gelita» клинически апробирован на 2188 пациентах. Первый стойкий положительный эффект пациенты ощущают после 2-х недельного употребления. После 8-12 недель применения - происходит значительное улучшение подвижности суставов. Внешние признаки действия пептидов коллагена - улучшение подвижности опорно-двигательного аппарата, уменьшение болевых ощущений, улучшение состояния кожи, волос и ногтей, улучшается общее качество жизни. Глюкозамин сульфат способствует регенерации поврежденной хрящевой ткани. Участвует в формировании и улучшает трофику соединительной ткани суставных поверхностей, сухожилий, связок, синовиальной жидкости, кожи, костной ткани, ногтей, клапанов сердца, кровеносных сосудов и слизистой пищеварительных, дыхательных и мочевых трактов. Имеет благоприятное влияние на метаболизм хряща — усиление анаболических и ослабление катаболических процессов, т.к. оказывает стимулирующий эффект на хондроциты, что заставляет их стимулировать увеличенное производство нормального коллагена и протеогликанов. Ингибирует активность ферментов, разрушающих соединительную ткань, в т.ч. хрящ. Стимулирует синтез гиалуроновой кислоты, обеспечивающей смазку, необходимую для функционирования суставов. Участвует в процессах минерализации кости, регулируя кальциевый баланс и благоприятствуя процессам окостенения. Оказывает антитромботический гепариноподобный эффект. Хондроитин сульфат гликозаминогликан, связанный в матриксе хряща с коллагеном и способствующий поддержанию упругости и влагоудерживающих свойств хряща. Входит в состав синовиальной жидкости, обеспечивая ее нормальные амортизационные свойства. Особенностью хондроитина является его способность сохранять воду в толще хряща в виде водных полостей, создающих хорошую амортизацию и поглощающих удары, что в итоге повышает прочность соединительной ткани. Способствует заживлению переломов, ран, эрозий, язв. При приёме внутрь хондроитинсульфат блокирует активность панкреатической липазы и замедляет всасывание жиров в кишечнике. В результате длительного применения хондроитинсульфата может наблюдаться снижение уровней гиперлипидемии и гиперхолистеринемии и даже снижение массы тела. Положительное воздействие коллагеновых пептидов, глюкозамин сульфата и хондроитинсульфата на признаки остеоартроза и на здоровье суставов было подтверждено во всем мире рядом клинических исследований. Их применение для лечения остеоартроза рекомендуют специалисты Международного общества по исследованию остеоартроза (OARSI) и Европейской лиги против ревматизма (EULAR). Именно сочетание в комплексе гидролизата коллагена, глюкозамина сульфата и хондроитина сульфата взаимо усиливают действие каждого. Метилсульфонилметан (МСМ) представляет собой природный источник органических соединений серы. Являясь чисто природным материалом, МСМ стабилизирует прочность коллагеновых молекул, затормаживает перенос болезнетворных импульсов, т.е. имеет анальгетическое воздействие. Ограничивает воспалительные процессы в суставных тканях, поддерживает циркуляцию крови, снижает отёчность суставов, улучшает питание суставных клеток, способствует расслаблению мышечных судорог и стяжки мышечной ткани около позвоночника и суставов, подпитывает коллаген, образующий суставную хрящевину, сухожилия и связки. Имеет эффективное антиокислительное воздействие - защищает ткани от вредного влияния свободных перекисных радикалов, которые могут разрушать клеточные мембраны, ускорять процессы отмирания и исчезновения клеток и, таким образом, постоянно наносят ущерб тканям организма. Босвеллия Серрата - экстракт Босвеллии тропической с высоким содержанием босвелловых кислот, обладающих противовоспалительным и обезболивающим эффектом, восстанавливающих структуру сосудов, поврежденных в результате воспаления, улучшающих кровообращение и питание пораженных тканей. Эффект действующих веществ Босвеллии заключается в уменьшении боли, отека, тугоподвижности суставов по утрам, а также в увеличении объема движений в суставах. Действующие вещества препарата обладают лечебным эффектом, как при остром, так и при хроническом воспалении. Кроме того, они помогают при воспалительных заболеваниях мышц и сухожилий. Активные компоненты Босвеллии подавляют пролиферацию тканей и разрушение соединительных тканей, включая сухожилия. Босвелловые кислоты ингибируют 5-липооксигеназу, уменьшая проявления воспаления. Их главное преимущество заключается в отсутствии побочных эффектов со стороны пищеварительной системы. Босвелловые кислоты – эффективные противовоспалительные средства, также обладающие обезболивающим действием при заболеваниях опорно-двигательного аппарата, в частности при артритах и остеоартрозах. Эффект Босвеллии развивается быстро: первые признаки действия препарата обычно появляются в течение 5 дней.АНТИОКСИДАНТЫ:Витамин E обладает выраженными антиоксидантными свойствами, стабилизирует биологические мембраны структурных образований клеток, стимулирует формирование межклеточного вещества, коллагеновых и эластиновых волокон соединительной ткани, гладкой мускулатуры сосудов, пищеварительного тракта. Витамин Е и Селен действуют как комплекс антиоксидантов, уменьшают боль, воспаление и другие неприятные ощущения в суставах, защищают хрящевые и костные клетки от вредного воздействия свободных радикалов. Селен входит в состав фермента глутатионпероксидазы, которая, особенно при дефиците витамина Е в пище, играет главную роль в детоксикации перекисей жирных кислот, восстанавливая их в нетоксичные оксикислоты. Установлена близкая связь селена с витамином Е, дополнительный приём одного требует пропорционального дополнительного приёма другого. Селен поддерживает работу иммунной системы: стимулирует образование антител, участвует в выработке эритроцитов, обладает выраженным антиканцерогенным действием. Витамин С - сильнейший антиоксидант, стимулирующий коллагенобразование в соединительных тканях. Уже через полчаса после приема пищи, богатой витамином С, производство коллагена увеличивается в шесть раз. Гидролизат коллагена не усваивается без витамина С. Витамин С разносит по клеткам организма соли серной кислоты (метилсульфонилметан - МСМ), помогает усвоению марганца. Витамин С и Марганец в значительной мере влияют на метаболизм коллагена и гликозамингликанов, а также участвуют в образовании соединительных тканей, защищают её от действия свободных радикалов. Марганец участвует в усвоении хондроитинсульфата, переносит кислород из крови к клеткам. Это особенно важно в питании межпозвонковых дисков и хрящей, которые не имеют прямого кровообращения. Он необходим для обновления клеток опорно-двигательного аппарата. Наиболее богаты марганцем трубчатые кости и печень. При недостатке марганца нарушаются процессы окостенения во всем скелете, трубчатые кости утолщаются и укорачиваются, а суставы деформируются. Помогает усвоению марганца – витамин С. Рекомендуется к применению в качестве источника пептидов коллагена, глюкозамина и, хондроитина сульфатов, витаминов С и Е, марганца и селена. Назначение к применению: чувствительность на холод при изменении погоды, утренняя скованность,боль при движении,ночная боль и боль в состоянии покоя,боль в мышца,боль в спине и позвоночнике,чрезмерная нагрузка на суставы и позвоночник,повреждение тканей суставов и позвоночника,спортивные травмы,семейный анамнез остеоартроза или остеопороза,врожденное отклонение в положении тазобедренных, коленных и других суставов,реабилитация после травм и операций, в т.ч. после эндопротезирования суставов
4491 Руб.Тонометр Эй энд Ди автомат UA-777 AC-L на предплечье с адаптером (с большой манжетой)
Автоматический тонометр UА-777 с большой манжетой разработан компанией ЭЙ энд ДИ. Компания ЭЙ энд ДИ – №1 производитель медицинской техники в России по данным АО «Группа ДСМ» по количеству (в шт.) в аптеках России за период 2019-2021 гг. Продукция ЭЙ энд ДИ – это высокое качество и точный выбор! Выбирайте точность! Отличительными функциональными особенностями тонометра UA-777 являются: • Точность подтверждена по протоколу Европейского общества по гипертонии под международным названием модели UA-767S • Система интеллектуального управления Intellitronics для более комфортного и точного измерения • Память на 90 измерений, расчёт среднего давления • Индикатор аритмии - сообщит о возможных нарушениях нормальной частоты или периодичности сердечных сокращений во время измерения • Индикатор частоты проявления аритмии - покажет частоту проявления нарушений частоты или периодичности сердечных сокращений, в процентах • Индикатор неправильного положения манжеты - подскажет, если манжета неплотно надета на руку • Индикатор движения во время измерения - подскажет, если во время измерения зафиксировано движение руки • Диагностика давления по цветной шкале ВОЗ (Всемирной организации здравоохранения) • Гарантия на основной блок в корпусе — 10 лет ТЕХНИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ: Пределы измерений: 20–280 мм рт. ст. (давление) 40–200 уд/мин (частота пульса) Погрешность измерений: давление ±3 мм рт. ст, пульс ±5% Способ накачивания манжеты Автоматический. Источник питания 4 элемента питания типа АА, сетевой адаптер. Размер манжеты: 32-45 см. Размер прибора, мм, ±10% 146х 110х 64. Масса без эл. питания, г, ±10% 285
3790 Руб.Тонометр Эй энд Ди автомат UB-505 на запястье
Автоматический тонометр UB-505 разработан компанией ЭЙ энд ДИ. Компания ЭЙ энд ДИ – №1 производитель медицинской техники в России по данным АО «Группа ДСМ» по количеству (в шт.) в аптеках России за период 2019-2021 гг. Продукция ЭЙ энд ДИ – это высокое качество и точный выбор! Выбирайте точность! Отличительными функциональными особенностями тонометра UB-505 являются: • Точность подтверждена по протоколу Европейского общества по гипертонии под международным названием модели UB-543 • Система интеллектуального управления Intellitronics для более комфортного и точного измерения • Индикатор правильного положения руки - во время измерения подскажет, находится ли манжета на одном уровне с сердцем, это необходимо для более точного измерения • Крупный дисплей • Два блока памяти на 60 измерений для двух пользователей, расчёт среднего давления • Календарь и часы - позволяют понять, когда было сделано измерение, просматривая память тонометра • Индикатор аритмии - сообщит о возможных нарушениях нормальной частоты или периодичности сердечных сокращений во время измерения • Диагностика давления по цветной шкале ВОЗ (Всемирной организации здравоохранения) • Гарантия на основной блок в корпусе — 10 лет ТЕХНИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ: Пределы измерений: 20–280 мм рт. ст. (давление) 40–200 уд/мин (частота пульса) Погрешность измерений: давление ±3 мм рт. ст, пульс ±5% Способ накачивания манжеты Автоматический. Источник питания: два элемента типа ААА, напряжение 3 В (2 х 1,5 В). Размер манжеты: 13,5-21,5 см. Размер прибора, мм, ±10% 55,5х 87,5х 72. Масса без эл. пит, г, ±10% 104
0 Руб.Показания профилактика венозной тромбоэмболии у пациентов после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава; профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НКФП), имеющих один или несколько факторов риска (таких как инсульт или транзиторная ишемическая атака в анамнезе, возраст 75 лет и старше, артериальная гипертензия, сахарный диабет, сопровождающаяся симптомами хроническая сердечная недостаточность (ФК II и выше по классификации NYHA)). Исключение составляют пациенты с тяжелым и умеренно выраженным митральным стенозом или с искусственными клапанами сердца; лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ), тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА. Противопоказания повышенная чувствительность к апиксабану или любому компоненту препарата; активное клинически значимое кровотечение; заболевания печени, сопровождающиеся нарушениями в системе свертывания крови и клинически значимым риском развития кровотечений; заболевания или состояния, характеризующиеся значимым риском большого кровотечения: существующее в настоящее время или недавнее обострение язвенной болезни ЖКТ; наличие злокачественного новообразования с высоким риском кровотечения; недавнее повреждение головного или спинного мозга; недавно перенесенное оперативное вмешательство на головном или спинном мозге, а также на органе зрения; недавно перенесенный геморрагический инсульт; установленное или подозреваемое варикозное расширение вен пищевода; артериовенозная мальформация; аневризма сосудов или выраженные внутриспинальные или внутримозговые изменения сосудов; нарушение функции почек с КК менее 15 мл/мин, а также применение у пациентов, находящихся на диализе; возраст до 18 лет (данные о применении препарата отсутствуют); беременность (данные о применении препарата отсутствуют); период грудного вскармливания (данные о применении препарата отсутствуют); одновременное применение с любыми другими антикоагулянтными препаратами, включая нефракционированный гепарин (НФГ), низкомолекулярные гепарины (НМГ) (в т.ч. эноксапарин, далтепарин), производные гепарина (в т.ч. фондапаринукс), пероральные антикоагулянты (в т.ч. варфарин, ривароксабан, дабигатран), за исключением тех ситуаций, когда пациент переводится на терапию или с терапии апиксабаном или если нефракционированный гепарин назначается в дозах, необходимых для поддержания проходимости центрального венозного или артериального катетера; врожденный дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция. Применение при беременности и кормлении грудью Данных о применении апиксабана у беременных женщин нет. Во время доклинических исследований не обнаружено прямых или косвенных отрицательных эффектов в отношении репродуктивной функции. Применение апиксабана при беременности противопоказано. т сведений о выведении апиксабана или его метаболитов с грудным молоком у человека. Согласно имеющимся данным исследований на животных апиксабан выделяется с грудным молоком. В исследованиях на крысах концентрация препарата в грудном молоке была во много раз выше таковой в плазме крови (Cmax примерно в 8 раз выше, AUC примерно в 30 раз выше), что может свидетельствовать об активном транспорте препарата в грудное молоко. Риск для младенцев, находящихся на грудном вскармливании, не может быть исключен. При необходимости применения препарата Эликвис® следует принять решение об отмене приема препарата или прекращении грудного вскармливания. Апиксабан не влиял на фертильность в исследованиях на животных. Применение при нарушениях функции печени Противопоказано применение препарата при заболеваниях печени, сопровождающихся нарушениями в системе свертывания крови и клинически значимым риском развития кровотечений; у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью. Следует соблюдать осторожность при приеме препарата Эликвис® пациентами с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (класса A или B по классификации Чайлд-Пью), при этом коррекции дозы не требуется. Применение при нарушениях функции почек Противопоказано применение препарата при нарушении функции почек с КК менее 15 мл/мин, а также применение у пациентов, находящихся на диализе. Для лечения ТГВ, лечения ТЭЛА и профилактики рецидивирующих ТГВ и ТЭЛА (лВТЭ) апиксабан у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК 15–29 мл/мин) следует применять с осторожностью. Применение у детей Противопоказан в возрасте до 18 лет. Применение у пожилых пациентов Коррекции дозы препарата у пациентов пожилого возраста не требуется. Применение и дозы Препарат Эликвис® принимают внутрь, независимо от приема пищи. В случае пропуска приема препарат следует принять как можно скорее, а в дальнейшем продолжить прием 2 раза/сут в соответствии с исходной схемой. Для пациентов, которые не могут проглотить таблетку целиком, таблетку препарата Эликвис® можно измельчить и развести в воде или 5% водной декстрозе (5ДВ) или яблочном соке или смешать с яблочным пюре и незамедлительно принять внутрь. В качестве альтернативы таблетку препарата Эликвис® можно измельчить и развести в 60 мл воды или 5ДВ и незамедлительно ввести полученную суспензию через назогастральный зонд. Лекарственное вещество в измельченных таблетках препарата Эликвис® сохраняет стабильность в воде, 5ДВ, яблочном соке и яблочном пюре до 4 ч. После планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава: 2.5 мг 2 раза/сут (первый прием через 12-24 ч после оперативного вмешательства). При принятии решения о времени начала терапии врачам следует принять во внимание потенциальный положительный эффект от ранней антикоагулянтной терапии в профилактике венозной тромбоэмболии наравне с риском развития постоперационного кровотечения. У пациентов, перенесших эндопротезирование тазобедренного сустава, рекомендуемая длительность терапии составляет от 32 до 38 дней, коленного сустава - от 10 до 14 дней. Пациенты с фибрилляцией предсердий: по 5 мг 2 раза/сут. Дозу препарата снижают до 2.5 мг 2 раза/сут при наличии сочетания двух или более из следующих характеристик – возраст 80 лет и старше, масса тела 60 кг и менее или концентрация креатинина в плазме крови 1.5 мг/дл (133 мкмоль/л). Терапию следует продолжать длительное время. Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ), тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА): по 10 мг 2 раза/сут в течение 7 дней, затем 5 мг 2 раза/сут. Продолжительность лечения определяется индивидуально с учетом соотношения ожидаемой пользы и риска возникновения клинически значимых кровотечений. Решение о длительности терапии должно основываться на оценке наличия и обратимости факторов, предрасполагающих к рецидивированию (т.е. предшествующее хирургическое вмешательство, травма, период иммобилизации и т.д.), а также проявлений ТГВ и/или ТЭЛА, составляя, как минимум, 3 месяца. Профилактика рецидивов тромбоза глубоких вен (ТГВ), тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА): по 2.5 мг 2 раза/сут после, как минимум, 6 месяцев лечения тромбоза глубоких вен или ТЭЛА апиксабаном в дозе 5 мг 2 раза/сут или другим антикоагулянтом Для пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени применимы следующие рекомендации: не требуется коррекции дозы при применении апиксабана для профилактики ТГВ у пациентов после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава, для лечения ТГВ, для лечения ТЭЛА и профилактики рецидивов тромбоза глубоких вен, ТЭЛА; при применении апиксабана у пациентов с фибрилляцией предсердий и концентрацией креатинина 1.5 мг/дл (133 мкмоль/л) в плазме крови, в сочетании с возрастом 80 лет или массой тела 60 кг требуется снижение дозы препарата, как описано выше. При отсутствии соответствия другим критериям для снижения дозы (возраст, масса тела) коррекции терапии не требуется. У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (с КК 15-29 мл/мин) применимы следующие рекомендации: апиксабан следует применять с осторожностью для профилактики ТГВ у пациентов после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава, для лечения ТГВ, для лечения ТЭЛА и профилактика рецидивов тромбоза глубоких вен, ТЭЛА; у пациентов с фибрилляцией предсердий следует применять дозу апиксабана 2.5 мг 2 раза/сут. Нет данных о применении апиксабана у пациентов с КК < 15 мл/мин, а также у пациентов, находящихся на диализе. В связи с этим применение препарата Эликвис® у таких пациентов противопоказано. Препарат Эликвис® противопоказан у пациентов с заболеваниями печени, сопровождающимися нарушениями в системе свертывания крови и клинически значимым риском развития кровотечений. Применение препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью противопоказано. Следует соблюдать осторожность при приеме препарата Эликвис® пациентами с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (класса A или B по классификации Чайлд-Пью), при этом коррекции дозы не требуется. Из клинических исследований были исключены пациенты, у которых отмечали повышение активности печеночных ферментов АЛТ/АСТ в 2 раза выше ВГН или общего билирубина в 1.5 и более раз выше ВГН. В связи с этим следует с осторожностью применять апиксабан у пациентов этой группы. Следует оценить функцию печени до начала терапии препаратом Эликвис®. Коррекции дозы препарата у пациентов пожилого возраста не требуется (исключение составляют пациенты, указанные в пункте "Применение при фибрилляции предсердий"). Коррекции дозы в зависимости от массы тела пациента не требуется (исключение составляют пациенты, указанные в пункте "Применение при фибрилляции предсердий"). Коррекции дозы препарата в зависимости от пола пациента не требуется. Коррекции дозы препарата в зависимости от расы или этнического происхождения пациента не требуется. Переход с или на терапию парентеральными антикоагулянтами Перевод с парентеральных антикоагулянтов на препарат Эликвис® и наоборот можно проводить в момент следующего запланированного приема отменяемого препарата (при этом очередная доза отменяемого препарата не принимается). Переход с или на варфарин или другие антагонисты витамина К Перевод пациентов с терапии варфарином или другими антагонистами витамина К на терапию препаратом Эликвис® следует проводить при значении МНО у пациента ниже 2.0. При переводе пациентов с терапии препаратом Эликвис® на варфарин или другие антагонисты витамина К следует продолжать терапию препаратом Эликвис® в течение 48 ч после приема первой дозы варфарина или других антагонистов витамина К. Через 48 ч следует проконтролировать МНО перед приемом следующей дозы препарата Эликвис®. Совместный прием варфарина (или другого антагониста витамина К) и препарата Эликвис® следует продолжать до достижения МНО 2.0. При достижении МНО 2.0 прием препарата Эликвис® следует прекратить. Кардиоверсия Пациенты с фибрилляцией предсердий, которым требуется проведение кардиоверсии, могут начать или продолжить применение препарата Эликвис®. Пациентам, не проходившим лечение антикоагулянтами, перед проведением кардиоверсии необходимо назначить, по крайней мере, 5 доз препарата Эликвис® по 5 мг 2 раза/сут (по 2.5 мг 2 раза/сут для пациентов, которым требуется уменьшение дозы) для достижения адекватной антикоагуляции. В случае если проведение кардиоверсии требуется до назначения 5 доз препарата Эликвис®, необходимо принять нагрузочную дозу в 10 мг c последующим приемом 5 мг 2 раза/сут. Следует уменьшить нагрузочную дозу до 5 мг с последующим приемом 2.5 мг 2 раза/сут, если пациент подходит под категорию для снижения дозы. Необходимо принять нагрузочную дозу, по крайней мере, за 2 ч до проведения кардиоверсии. Перед проведением кардиоверсии необходимо получить подтверждение о надлежащем приеме препарата Эликвис®. При принятии решения о назначении и продолжительности лечения необходимо опираться на установленные рекомендации по применению антикоагулянтов у пациентов, которым требуется проведение кардиоверсии. При временном перерыве в лечении препаратом (случайном или преднамеренном) возрастает риск тромбоза. Пациенты должны быть проинструктированы о необходимости избегать перерывов в лечении препаратом. При временном прекращении антикоагулянтной терапии по любым причинам она должна быть возобновлена как можно скорее. Побочные эффекты и передозировка Частыми нежелательными реакциями были кровотечение, кровоподтек, носовое кровотечение и гематома (см. профиль побочных реакций и их частоту по показаниям ниже). Под частотой побочных реакций понимается: часто ( 1/100, < 1/10), нечасто ( 1/1000, < 1/100), редко ( 1/10 000, < 1/1000). Профилактика ВТЭ у пациентов после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава Со стороны крови и лимфатической системы: часто - анемия; нечасто - тромбоцитопения. Со стороны иммунной системы: редко - гиперчувствительность, аллергический отек и анафилаксия; нечасто - кожный зуд. Со стороны органа зрения: редко - кровоизлияния в ткани глазного яблока (в т.ч. кровоизлияние в конъюнктиву). Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - гематомы, кровотечения; нечасто - артериальная гипотензия (в т.ч. гипотензия во время процедуры). Со стороны дыхательной системы: нечасто - носовое кровотечение; редко - кровохарканье. Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота; нечасто - желудочно-кишечное кровотечение, наличие неизмененной крови в кале; редко - ректальное кровотечение, кровотечение из десен. Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - повышение активности трансаминаз, в т.ч. повышение активности АСТ, ГГТ, патологические изменения функциональных проб печени, повышение активности ЩФ в крови, повышение концентрации билирубина в крови. Со стороны костно-мышечной системы: редко - мышечное кровоизлияние. Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - гематурия. Прочие: часто - закрытая травма; нечасто - кровоизлияния и кровотечение после выполнения инвазивных процедур (в т.ч. гематома после процедуры, кровотечение из послеоперационной раны, гематома в области пункции сосуда и в месте установки катетера), наличие отделяемого из раны, кровоизлияние в области разреза (в т.ч. гематома в области разреза), кровотечение во время оперативного вмешательства. Профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с НКФП с одним или более факторами риска Со стороны иммунной системы: нечасто - гиперчувствительность, аллергический отек и анафилаксия, нечасто - кожный зуд. Со стороны нервной системы: нечасто - внутричерепные кровоизлияния. Со стороны органа зрения: часто - кровоизлияния в ткани глазного яблока (в т.ч. кровоизлияние в конъюнктиву). Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - кровотечения, гематомы; нечасто - кровотечение в брюшную полость. Со стороны дыхательной системы: часто - носовое кровотечение; нечасто - кровохарканье; редко - кровотечения из дыхательных путей. Со стороны пищеварительной системы: часто - желудочно-кишечное кровотечение, ректальное кровотечение, кровотечение из десен; нечасто - геморроидальное кровотечение, наличие неизмененной крови в кале, кровотечение в ротовую полость; редко - ретроперитонеальное кровоизлияние. Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожная сыпь. Со стороны мочевыделительной системы: часто - гематурия. Со стороны репродуктивной системы: нечасто - межменструальные вагинальные кровотечения, урогенитальные кровотечения. Реакции в месте введения: нечасто - кровотечение в месте введения. Лабораторные показатели: нечасто - положительная реакция при анализе кала на скрытую кровь. Прочие: часто - закрытая травма; нечасто - травматическое кровотечение, кровотечение после проведения процедуры, кровоизлияние в области разреза. Лечение ТГВ, ТЭЛА и профилактика рецидивирующих ТГВ и ТЭЛА Со стороны иммунной системы: нечасто - кожный зуд*. Со стороны нервной системы: редко – внутричерепные кровоизлияния. Со стороны органа зрения: нечасто - кровоизлияния в ткани глазного яблока (в т.ч. кровоизлияние в конъюнктиву). Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто – кровотечения, гематомы. Со стороны дыхательной системы: часто – носовое кровотечение; нечасто - кровохарканье; редко - кровоизлияние из дыхательных путей. Со стороны пищеварительной системы: часто - желудочно-кишечное кровотечение, ректальное кровотечение, кровотечение из десен; нечасто - наличие неизмененной крови в кале. Со стороны мочевыделительной системы: часто – гематурия. Со стороны репродуктивной системы: нечасто – межменструальные вагинальные, урогенитальные кровотечения. Лабораторные показатели: нечасто – положительная реакция при анализе кала на скрытую кровь. Прочие: часто - закрытая травма; нечасто - травматическое кровотечение, кровотечение после проведения процедуры, кровоизлияние в области разреза. Применение препарата Эликвис® может быть связано с повышенным риском развития кровотечений (в т.ч. скрытых) из любого органа или ткани, что в свою очередь может приводить к развитию постгеморрагической анемии. Симптомы, признаки и тяжесть будут варьироваться в зависимости от источника кровотечения и степени или распространенности кровотечения. Не отмечали случаев генерализованного кожного зуда в исследовании CV185057 (длительная профилактика ВТЭ). Фармокологическое действие и фармакокинетика Апиксабан представляет собой мощный прямой ингибитор FXa, обратимо и селективно блокирующий активный центр фермента. Препарат предназначен для перорального применения. Для реализации антитромботической активности апиксабана не требуется наличия антитромбина III. Апиксабан ингибирует свободный и связанный FXa, а также активность протромбиназы. Апиксабан не оказывает непосредственного прямого влияния на агрегацию тромбоцитов, но опосредованно ингибирует агрегацию тромбоцитов, индуцированную тромбином. За счет ингибирования активности FXa апиксабан предотвращает образование тромбина и тромбов. В результате подавления FXa изменяются значения показателей системы свертывания крови: удлиняется протромбиновое время, АЧТВ и происходит увеличение МНО. Изменения этих показателей при применении препарата в терапевтической дозе незначительны и в большой степени вариабельны. Поэтому использование их с целью оценки фармакодинамической активности апиксабана не рекомендуется. В тесте генерации тромбина апиксабан снижал эндогенный тромбиновый потенциал - показатель образования тромбина в плазме крови человека. Ингибирование апиксабаном активности FXa доказано с помощью хромогенного теста с использованием гепарина Rotachrom. Изменение анти-FXa активности прямо пропорционально повышению концентрации апиксабана в плазме крови, при этом максимальные значения активности наблюдаются при достижении максимальной концентрации апиксабана в плазме крови. Линейная зависимость между концентрацией и анти-FXa активностью апиксабана регистрируется в широком диапазоне терапевтических доз препарата. Изменения анти-FXa активности при изменении дозы и концентрации апиксабана более выражены и менее вариабельны, чем показатели свертывания крови. В таблице 1 показаны предполагаемые равновесные концентрации и анти-FXa активность при применении препарата апиксабан по каждому из показаний. У пациентов, получающих апиксабан после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава, отношение максимального и минимального уровня анти-FXа активности в интервале между приемом доз препарата не превышает 1.6. У пациентов, получающих апиксабан по поводу профилактики инсульта и системной тромбоэмболии при неклапанной фибрилляции предсердий, данное отношение составляет менее 1.7, а у пациентов, получающих апиксабан по поводу лечения тромбоза глубоких вен и профилактики рецидивов тромбозов глубоких вен - менее 2.2. Фармакокинетика Всасывание При применении апиксабана в дозах до 10 мг его абсолютная биодоступность достигает 50%. Апиксабан быстро всасывается из ЖКТ, Cmax достигается в течение 3-4 ч после перорального приема. Прием пищи не оказывает влияния на значения AUC или Cmax апиксабана. Фармакокинетика апиксабана для доз до 10 мг имеет линейный характер. При приеме апиксабана в дозах выше 25 мг отмечается ограничение всасывания препарата, что сопровождается снижением его биодоступности. Показатели метаболизма апиксабана характеризуются низкой или умеренной меж- и внутрииндивидуальной вариабельностью (соответствующие значения коэффициента вариации составляют приблизительно 20% и 30% соответственно). После перорального приема апиксабана в дозе 10 мг в виде 2 измельченных таблеток по 5 мг, разведенных в 30 мл воды, экспозиция препарата была сопоставима с таковой после перорального приема 2 целых таблеток апиксабана по 5 мг. После перорального приема апиксабана в дозе 10 мг в виде 2 измельченных таблеток по 5 мг с 30 г яблочного пюре значения Cmax и AUC были на 21% и 16% соответственно ниже, чем после приема 2 целых таблеток по 5 мг. После введения через назогастральный зонд измельченной таблетки апиксабана в дозе 5 мг, разведенной в 60 мл 5% водного раствора декстрозы (5ДВ), экспозиция апиксабана была сопоставима с таковой, наблюдавшейся в других клинических исследованиях с участием здоровых добровольцев, получивших однократную дозу апиксабана 5 мг внутрь в виде таблетки. Распределение Связывание апиксабана с белками плазмы крови человека составляет приблизительно 87%, Vss - приблизительно 21 л. Метаболизм и выведение Приблизительно 25% принятой дозы выводится в виде метаболитов. Основной путь выведения - через кишечник. Почечная экскреция апиксабана составляет приблизительно 27% от его общего клиренса. Общий клиренс апиксабана составляет приблизительно 3.3 л/ч, T1/2 - около 12 ч. О-деметилирование и гидроксилирование по 3-оксопиперидиниловому остатку являются основными путями биотрансформации апиксабана. Апиксабан преимущественно метаболизируется с участием изофермента CYP3A4/5, в меньшей степени - изоферментов CYP1A2, 2С8, 2С9, 2С19 и 2J2. Неизмененный апиксабан является основным веществом, циркулирующим в плазме крови человека, активные циркулирующие в кровотоке метаболиты отсутствуют. Кроме того, апиксабан является субстратом транспортных белков, Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Фармакокинетика в особых клинических случаях Нарушение функции почек не оказывает влияния на Cmax апиксабана. Однако отмечалось повышение концентрации апиксабана, коррелировавшее со степенью снижения функции почек, оценивавшейся по значениям КК. У лиц с нарушением функции почек легкой (КК от 51 мл/мин до 80 мл/мин), средней (КК от 30 мл/мин до 50 мл/мин) и тяжелой (КК от 15 мл/мин до 29 мл/мин) степени, значения AUC апиксабана в плазме крови возрастали на 16%, 29% и 44% соответственно, по сравнению с лицами, имевшими нормальные значения КК. При этом нарушение функции почек не оказывало очевидного влияния на взаимосвязь между концентрацией апиксабана в плазме крови и его анти-FXa активностью. Исследования апиксабана у пациентов с КК менее 15 мл/мин или находящихся на диализе не проводились. Нарушение функции печени. Исследования апиксабана при тяжелой печеночной недостаточности и активной патологии гепатобилиарной системы не проводились. Не было выявлено значимых изменений параметров фармакокинетики и фармакодинамики при однократном приеме апиксабана в дозе 5 мг у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени выраженности (классы A и B по классификации Чайлд-Пью соответственно) по сравнению со здоровыми добровольцами. Изменения анти-FXa активности и МНО у больных с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести и здоровых добровольцев были сопоставимы. У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) отмечались более высокие значения концентрации препарата в плазме крови, чем у более молодых пациентов: среднее значение AUC было приблизительно на 32% выше. Пол. Экспозиция апиксабана у женщин была на 18% выше, чем у мужчин. Раса и этническое происхождение. Результаты, полученные в рамках исследований 1 фазы, свидетельствуют об отсутствии значимых различий фармакокинетики апиксабана между представителями европеоидной, монголоидной и негроидной рас. Результаты анализов фармакокинетики в различных популяциях, выполненных в рамках исследований, включавших пациентов, получавших апиксабан после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава, соответствуют результатам исследований 1 фазы. Масса тела. У пациентов с массой тела более 120 кг концентрация апиксабана в плазме крови была приблизительно на 30% ниже, чем у пациентов с массой тела от 65 кг до 85 кг; у пациентов с массой тела менее 50 кг данный показатель был приблизительно на 30% выше. Зависимость параметров фармакокинетики и фармакодинамики Зависимость между параметрами фармакокинетики и фармакодинамики (в т.ч. анти-FXa активности, MHO, протромбинового времени, АЧТВ) апиксабана и его концентрацией в плазме крови была изучена для широкого диапазона доз препарата (от 0.5 мг до 50 мг). Было показано, что зависимость между концентрацией апиксабана и активностью FXa наилучшим образом описывается с использованием линейной модели. Зависимость параметров фармакокинетики и фармакодинамики апиксабана, оценивавшаяся у пациентов, получавших апиксабан в клинических исследованиях 2 и 3 фазы, соответствовала таковой у здоровых добровольцев. Особые указания Риск развития кровотечений Как и в случае других антикоагулянтов, пациентов, получающих препарат Эликвис®, необходимо тщательно наблюдать на предмет признаков кровотечения. При состояниях с высоким риском развития кровотечений препарат рекомендуется применять с осторожностью. Применение препарата Эликвис® следует прекратить при развитии тяжелого кровотечения. Хотя терапия апиксабаном не требует постоянного мониторинга его концентрации в крови, иногда может быть целесообразным проведение калиброванного количественного анализа анти-Xa-факторной активности в тех исключительных случаях, когда данные о воздействии апиксабана могут способствовать принятию клинических решений, например, при передозировке и экстренном оперативном вмешательстве. Не рекомендуется применение препарата при заболеваниях печени, сопровождающихся нарушениями в системе свертывания крови и клинически значимым риском развития кровотечений. Необходимо прекратить применение препарата при появлении тяжелого кровотечения. При возникновении осложнения в виде кровотечения терапия препаратом должна быть остановлена; также необходимо установить источник кровотечения. Среди возможных вариантов остановки кровотечения могут быть рассмотрены хирургический гемостаз или трансфузия свежезамороженной плазмы, при жизнеугрожающих состояниях, которые невозможно контролировать с помощью вышеперечисленных методов, можно рассмотреть возможность введения концентрата протромбинового комплекса (КПК) или рекомбинантного фактора свертывания крови VIIа. У здоровых добровольцев обратимость фармакодинамических эффектов препарата Эликвис® по результатам теста генерации тромбина наблюдалась после инфузии КПК, содержащего 4 фактора свертывания крови. Однако опыт клинического применения КПК, содержащего 4 фактора свертывания крови, с целью остановки кровотечения у пациентов, получающих препарат Эликвис®, отсутствует. Опыт применения рекомбинантного фактора VIIa у пациентов, получающих терапию апиксабаном, на данный момент нет. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении апиксабана с НПВП (в т.ч. с ацетилсалициловой кислотой) в связи с тем, что данные препараты увеличивают риск развития кровотечений. Одновременное применение препарата Эликвис® и ацетилсалициловой кислоты (АСК) у пожилых пациентов требует осторожности ввиду потенциально более высокого риска кровотечения. У пациентов с фибрилляцией предсердий и состояниями, требующими применения моно или двойной антиагрегантной терапии, необходимо провести тщательную оценку риска и пользы перед назначением апиксабана. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами, влияющими на гемостаз В связи с высоким риском возникновения кровотечения одновременное применение с любыми другими антикоагулянтами противопоказано. Одновременное применение препарата Эликвис® с антиагрегантами повышает риск кровотечения. Терапию у пациентов, одновременно получающих НПВП, включая АСК, необходимо проводить с осторожностью. После операции не рекомендуется применять одновременно с препаратом Эликвис® другие ингибиторы агрегации тромбоцитов. У пациентов с фибрилляцией предсердий и состояниями, требующими антиагрегантной терапии одним или двумя препаратами, необходимо провести тщательную оценку соотношения потенциальных пользы и риска до начала одновременной терапии с препаратом Эликвис®. В клиническом исследовании с участием пациентов с фибрилляцией предсердий одновременное применение АСК приводило к повышению риска развития больших кровотечений и на фоне приема апиксабана и на фоне приема варфарина. В этом клиническом исследовании сочетанная терапия двумя антиагрегантами применялась редко. Применение тромболитических средств для лечения острого ишемического инсульта Опыт применения тромболитических средств для лечения острого ишемического инсульта у пациентов, получающих апиксабан, весьма ограничен. Пациенты с искусственными клапанами сердца Безопасность и эффективность препарата у пациентов с искусственными клапанами сердца с фибрилляцией предсердий и без нее не изучалась. Применение препарата Эликвис® для этой группы пациентов не рекомендуется. Хирургические и инвазивные процедуры Применение препарата Эликвис® следует прекратить не менее чем за 48 ч до плановой операции или инвазивной процедуры со средним или высоким риском кровотечения. Сюда относятся вмешательства, при которых вероятность клинически значимого кровотечения не исключена или для которых риск кровотечения неприемлем. Применение препарата Эликвис® следует прекратить не менее чем за 24 ч до плановой операции или инвазивной процедуры с низким риском кровотечения. Сюда относятся вмешательства, при которых ожидается минимальное, некритическое по локализации или легко контролируемое кровотечение. Если операцию или инвазивную процедуру нельзя откладывать, их нужно проводить с надлежащей осторожностью, учитывая повышенный риск кровотечения. Следует соотнести риск кровотечения и необходимость экстренного вмешательства. При неклапанной фибрилляции предсердий обычно не требуется применение "терапии моста" в течение 24-48 ч после отмены апиксабана перед хирургическими вмешательствами. После инвазивной процедуры или хирургического вмешательства применение препарата Эликвис® следует возобновить как можно скорее при условии, что это допускает клиническая ситуация и установился достаточный гемостаз (информация о кардиоверсии приведена в разделе "Режим дозирования"). Временное прекращение терапии Прекращение применения антикоагулянтов, включая препарат Эликвис®, по причине активного кровотечения, плановой операции или инвазивной процедуры увеличивает для пациента риск тромбоза. Перерывов в лечении следует избегать, и если по какой-либо причине требуется временное прекращение антикоагулянтной терапии препаратом Эликвис®, ее следует возобновить как можно скорее. Лечение ТГВ и ТЭЛА Не рекомендуется заменять терапию нефракционированным гепарином на препарат Эликвис® в период инициации терапии пациентов с ТЭЛА с нестабильной гемодинамикой, возможным проведением тромболизиса или тромбэктомии легочной артерии, т.к. безопасность и эффективность апиксабана в данных клинических ситуациях не установлены. Пациенты с онкологическими заболеваниями Эффективность и безопасность апиксабана при лечении ТГВ, лечении ТЭЛА и профилактике рецидивирующих ТГВ и ТЭЛА (лВТЭ) у пациентов с активно прогрессирующим злокачественным новообразованием не установлены. Пациенты с почечной недостаточностью Ограниченные клинические данные показывают, что у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК 15–29 мл/мин) увеличиваются концентрации апиксабана в плазме, что может повышать риск кровотечения. Для лечения ТГВ, лечения ТЭЛА и профилактики рецидивирующих ТГВ и ТЭЛА (лВТЭ) апиксабан у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК 15–29 мл/мин) следует применять с осторожностью. Для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с НФП, пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК 15–29 мл/мин) и пациентов с уровнем сывороточного креатинина 1.5 мг/дл (133 мкмоль/л) в сочетании с возрастом 80 лет или массой тела 60 кг доза апиксабана должна быть снижена до 2.5 мг 2 раза/сут. В связи с отсутствием опыта клинического применения апиксабана у пациентов с КК 15 мл/мин или находящихся на диализе прием апиксабана в этой группе пациентов не рекомендуется. Пожилые пациенты С возрастом риск кровотечения может повышаться. Также одновременное применение препарата Эликвис® и АСК у пожилых пациентов требует осторожности ввиду потенциально более высокого риска кровотечения. Масса тела При малой массе тела (60 кг) риск кровотечения может повышаться. Пациенты с печеночной недостаточностью Препарат Эликвис® противопоказан пациентам с заболеванием печени, связанным с коагулопатией и клинически значимым риском развития кровотечения. Препарат не рекомендуется принимать пациентам с тяжелым нарушением функции печени. Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести (стадия А или В по классификации Чайлд-Пью). Пациенты с повышенными уровнями печеночных ферментов АЛТ/АСТ > 2 × ВГН или общего билирубина 1.5 × ВГН были исключены из клинических исследований. Поэтому в данной популяции препарат Эликвис® следует применять с осторожностью. Перед началом применения препарата Эликвис® необходимо проверить биохимические показатели функции печени. Взаимодействие с ингибиторами цитохрома P450 и ингибиторами P-gp Не рекомендуется применение препарата Эликвис® у пациентов, получающих одновременно системное лечение мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина, такими как антимикотики группы азолов (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол) и ингибиторы протеазы ВИЧ (например, ритонавир). Эти препараты могут повысить экспозицию апксабана в 2 раза или выше в присутствии дополнительных факторов, которые также увеличивают экспозицию апиксабана (например, тяжелое нарушение функции почек). Взаимодействие с индукторами изофермента CYP3A4 и P-gp Одновременное применение препарата Эликвис® с мощными индукторами изофермента CYP3A4 и индукторами P-gp (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и препаратами зверобоя продырявленного) может также приводить к снижению концентрации апиксабана в плазме крови (примерно на 50%). В клиническом исследовании с участием пациентов с фибрилляцией предсердий отмечали снижение эффективности и повышенный риск кровотечений при одновременном применении апиксабана и мощных индукторов изофермента CYP3A4 и P-gp по сравнению с применением апиксабана в монотерапии. Следующие рекомендации применимы к пациентам, получающим системную терапию мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 и P-gp: с целью профилактики венозной тромбоэмболии у пациентов после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава, профилактики инсульта и системной тромбоэмболии при неклапанной фибрилляции предсердий, а также для профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА, апиксабан следует применять с осторожностью; для лечения ТГВ и ТЭЛА, апиксабан не следует применять, т.к. эффективность может быть снижена. Оперативные вмешательства, связанные с переломом шейки бедра Эффективность и безопасность апиксабана в клинических исследованиях у пациентов после оперативного вмешательства по поводу перелома шейки бедра не оценивались. Поэтому он не рекомендуется для данных пациентов. Лабораторные параметры Влияние механизма действия апиксабана на показатели свертываемости крови (например, протромбиновое время (ПВ), МНО и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ)) соответствовало ожидаемому. Наблюдавшиеся изменения этих показателей свертываемости крови при предполагаемой терапевтической дозе были невелики и имели существенную вариабельность. Информация о вспомогательных веществах Препарат Эликвис® содержит лактозу. Пациенты с редкими наследственными нарушениями, такими как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность lapp или глюкозо-галактозная мальабсорбция, не должны принимать препарат Эликвис®. Выполнение спинальной, эпидуральной анестезии или пункций у пациентов, получающих препарат Эликвис® При выполнении спинальной или эпидуральной анестезии либо диагностической пункции данных областей у пациентов, получающих антитромботические средства с целью профилактики тромбоэмболий, имеется риск развития эпидуральных или спинальных гематом, которые, в свою очередь могут являться причиной стойких или необратимых параличей. Данный риск может еще более возрастать при использовании установленного эпидурального катетера в послеоперационном периоде или при параллельном применении других лекарственных средств, влияющих на гемостаз. Установленные эпидуральные или субарахноидальные катетеры должны быть удалены как минимум за 5 ч до введения первой дозы препарата Эликвис®. Риск также может возрастать при травматичных или повторных эпидуральных или спинальных пункциях. Пациентов необходимо часто проверять на предмет проявлений и симптомов неврологического дефицита (например, онемение или слабость в ногах, дисфункция кишечника или мочевого пузыря). При обнаружении неврологического отклонения от нормы необходимо проведение срочной диагностики и лечения. До нейроаксиального вмешательства врачу следует проанализировать соотношение потенциальной пользы и риска для пациентов, которые получают антикоагулянтную терапию или будут получать ее для профилактики тромбоза. Клинический опыт применения апиксабана у пациентов с установленным интратекальным или эпидуральным катетером отсутствует. В случае необходимости данной ситуации, основываясь на фармакокинетических особенностях апиксабана, следует соблюдать интервал в 20-30 ч (т.е. 2 периода полувыведения) между последней принятой дозой апиксабана и удалением катетера, таким образом, как минимум одна доза апиксабана должна быть пропущена до удаления катетера. Следующую дозу апиксабана можно применять не ранее чем через 5 ч после извлечения катетера. Как и в случае со всеми новыми антикоагулянтными лекарственными препаратами, опыт применения апиксабана при нейроаксиальной блокаде ограничен, и поэтому в такой ситуации следует соблюдать исключительную осторожность. Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами Препарат Эликвис® не влияет или влияет несущественно на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами. Передозировка Симптомы: при передозировке возрастает риск кровотечений. В рамках контролируемых клинических исследований апиксабан принимался перорально здоровыми добровольцами в дозах до 50 мг/сут в течение от 3 до 7 дней (25 мг 2 раза/сут в течение 7 дней или 50 мг 1 раз/сут в течение 3 дней); клинически значимых нежелательных эффектов при этом не отмечалось. Лечение: в случае передозировки данного препарата можно рассмотреть вопрос о применении активированного угля. При введении здоровым добровольцам активированного угля через 2 и 6 ч после приема апиксабана в дозе 20 мг, AUC для апиксабана уменьшалась на 50% и 27% соответственно (Cmax не изменялась). T1/2 апиксабана уменьшался с 13.4 до 5.3 и 4.9 ч соответственно. Антидот неизвестен. Не ожидается, что применение гемодиализа при передозировке апиксабана будет эффективной мерой. Лекарственное взаимодействие Влияние других препаратов на фармакокинетику апиксабана Ингибиторы изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина Комбинация апиксабана с кетоконазолом (в дозе 400 мг 1 раз/сут), являющимся мощным ингибитором как изофермента CYP3A4, так и Р-гликопротеина, приводила к повышению среднего значения AUC апиксабана в 2 раза и среднего значения Cmax - в 1.6 раза. Не рекомендуется применение препарата Эликвис® у пациентов, получающих одновременно системное лечение мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина, такими как антимикотики группы азолов (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол) и ингибиторы протеазы ВИЧ (например, ритонавир). Препараты, не относящиеся к мощным ингибиторам изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина (например, дилтиазем, напроксен, кларитромицин, амиодарон, верапамил, хинидин), по-видимому, приведут к повышению концентрации апиксабана в плазме крови в меньшей степени. Коррекции дозы апиксабана при комбинировании с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 и/или Р-гликопротеина не требуется. Например, дилтиазем (умеренный ингибитор изофермента CYP3A4 и слабый ингибитор P-гликопротеина) в дозе 360 мг 1 раз/сут, приводил к повышению средних значений AUC апиксабана в 1.4 раза и средних значений Cmax – в 1.3 раза. Напроксен (ингибитор Р-гликопротеина, но не изофермента CYP3A4) при применении в дозе 500 мг у здоровых добровольцев вызывал повышение средних значений AUC и Cmax апиксабана в 1.5 и 1.6 раза соответственно. Кларитромицин (ингибитор P-гликопротеина и мощный ингибитор изофермента CYP3A4) в дозе 500 мг 2 раза/сут приводил к повышению средних значений AUC и Cmax апиксабана в 1.6 и 1.3 раза соответственно. Индукторы изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина Сочетание апиксабана с рифампицином (мощным индуктором изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина) приводило к снижению средних значений AUC и Cmax апиксабана приблизительно на 54% и 42% соответственно. По-видимому, сочетание апиксабана с другими мощными индукторами изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина (в частности, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или препаратами зверобоя продырявленного) может также приводить к снижению концентрации апиксабана в плазме крови (примерно на 50%). Коррекции дозы апиксабана при его комбинировании со средствами данной группы не требуется при назначении по показаниям: профилактика тромбоэмболии после эндопротезирования суставов, профилактика инсультов и системной тромбоэмболии при неклапанной фибрилляции предсердий и профилактика рецидивов тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии, однако комбинировать данные средства следует с осторожностью. Во время применения для лечения ТГВ и ТЭЛА совместное применение апиксабана и мощных индукторов изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина не рекомендуется, т.к. при этом эффективность может быть снижена. Антикоагулянты, ингибиторы агрегации тромбоцитов и НПВП В связи с высоким риском возникновения кровотечения одновременное применение с любыми другими антикоагулянтами противопоказано. После совместного введения эноксапарина (однократно в дозе 40 мг) и апиксабана (однократно в дозе 5 мг) отмечался аддитивный эффект данных средств на активность FXa. Признаков фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия апиксабана с ацетилсалициловой кислотой (в дозе 325 мг 1 раз/сут) у здоровых людей отмечено не было. Комбинирование апиксабана с клопидогрелом (в дозе 75 мг 1 раз/сут) или сочетанием клопидогрела (75 мг) и ацетилсалициловой кислоты (162 мг 1 раз/сут) или прасугрела (60 мг с последующей дозой 10 мг 1 раз/сут) в 1 фазе клинического исследования не приводило к увеличению времени кровотечения или более выраженному угнетению агрегации тромбоцитов по сравнению с применением этих антиагрегантов в качестве монотерапии. Повышение показателей системы свертывания крови (протромбинового времени, MHO и АЧТВ) соответствовало эффектам апиксабана при применении в монотерапии. Напроксен (500 мг), который является ингибитором P-гликопротеина, увеличивает средние значения AUC и Cmax апиксабана в 1.5 и 1.6 раза соответственно. При приеме апиксабана наблюдалось соответствующее повышение показателей свертываемости крови. Не наблюдалось никаких изменений влияния напроксена на агрегацию тромбоцитов, индуцированную арахидоновой кислотой, а также не отмечено клинически значимого увеличения длительности кровотечения после совместного применения апиксабана и напроксена. Несмотря на эти данные, у отдельных пациентов может наблюдаться более выраженный фармакодинамический ответ после совместного применения апиксабана с другими антиагрегантами. Препарат Эликвис® следует с осторожностью применять одновременно с НПВП (включая ацетилсалициловую кислоту), т.к. эти лекарственные препараты обычно повышают риск кровотечения. Отмечалось статистически значимое повышение риска больших кровотечений по критериям Международного общества по тромбозу и гемостазу (International Society on Thrombosis and Haemostasis - ISTH) при применении тройной терапии апиксабаном, ацетилсалициловой кислотой (АСК) и клопидогрелом в клиническом исследовании у пациентов с острым коронарным синдромом с высоким риском тромбоза и несколькими сопутствующими сердечными и несердечными заболеваниями. Не рекомендуется одновременно применять препараты, действие которых может быть связано с развитием серьезных кровотечений, таких как: тромболитические лекарственные средства, антагонисты рецепторов гликопротеинов IIb/IIIa, тиенопиридины (например, клопидогрел), дипиридамол, декстран и сульфинпиразон. Комбинирование с другими лекарственными средствами Не было выявлено клинически значимого фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия апиксабана с атенололом или фамотидином. Комбинирование апиксабана (в дозе 10 мг) с атенололом (в дозе 100 мг) не приводило к развитию клинически значимых изменений параметров фармакокинетики апиксабана, однако оно сопровождалось снижением средних значений AUC и Cmax апиксабана на 15% и 18% соответственно по сравнению с режимом монотерапии. Назначение апиксабана (в дозе 10 мг) с фамотидином (в дозе 40 мг) не оказывало влияния на значения AUC или Cmax апиксабана. Условия хранения и отпуска из аптек по рецепту Регистрационные данные Международное непатентованное название Форма выпуска Состав. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, круглые, двояковыпуклые, с гравировкой "893" на одной стороне и "2 1/2" на другой стороне. 1 таб. апиксабан 2.5 мг Вспомогательные вещества: лактоза - 50.25 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 41 мг, кроскармеллоза натрия - 4 мг, натрия лаурилсульфат - 1 мг, магния стеарат - 1.25 мг. Состав пленочной оболочки: Опадрай II Желтый - 4мг (гипромеллоза 15 cps - 1.48мг, лактозы моногидрат - 1.24мг, титана диоксид - 0.8мг, триацетин - 0.32мг, краситель железа оксид желтый - 0.16 мг). АТХ: B01AF02 Apixaban) Регистрация Лекарственное средство ЛП-001475 от 03.02.12 Владелец рег.удостоверения.PFIZER, Inc. (США) Производитель: BRISTOL-MYERS SQUIBB Manufacturing Company (Пуэрто-Рико)Представительство:ПФАЙЗЕР ИННОВАЦИИ ООО (Россия) Фармгруппа: Антикоагулянт прямого действия - селективный ингибитор фактора свертывания крови Xa (FXa)
