grilyash.ru

Издательство Эксмо - Куда приводит Дизайн Человека. Пошаговая инструкция к себе, Елена Мирра

Издательство Эксмо - Тело помнит все: какую роль психологическая травма играет в жизни человека и какие техники помогают ее преодолеть, Бессел Ван дер Колк

новые пути к преодолению психологической травмы

Эликвис таб. п/о 5мг №60

Показания профилактика венозной тромбоэмболии у пациентов после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава; профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НКФП), имеющих один или несколько факторов риска (таких как инсульт или транзиторная ишемическая атака в анамнезе, возраст 75 лет и старше, артериальная гипертензия, сахарный диабет, сопровождающаяся симптомами хроническая сердечная недостаточность (ФК II и выше по классификации NYHA)). Исключение составляют пациенты с тяжелым и умеренно выраженным митральным стенозом или с искусственными клапанами сердца; лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ), тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА. Противопоказания повышенная чувствительность к апиксабану или любому компоненту препарата; активное клинически значимое кровотечение; заболевания печени, сопровождающиеся нарушениями в системе свертывания крови и клинически значимым риском развития кровотечений; заболевания или состояния, характеризующиеся значимым риском большого кровотечения: существующее в настоящее время или недавнее обострение язвенной болезни ЖКТ; наличие злокачественного новообразования с высоким риском кровотечения; недавнее повреждение головного или спинного мозга; недавно перенесенное оперативное вмешательство на головном или спинном мозге, а также на органе зрения; недавно перенесенный геморрагический инсульт; установленное или подозреваемое варикозное расширение вен пищевода; артериовенозная мальформация; аневризма сосудов или выраженные внутриспинальные или внутримозговые изменения сосудов; нарушение функции почек с КК менее 15 мл/мин, а также применение у пациентов, находящихся на диализе; возраст до 18 лет (данные о применении препарата отсутствуют); беременность (данные о применении препарата отсутствуют); период грудного вскармливания (данные о применении препарата отсутствуют); одновременное применение с любыми другими антикоагулянтными препаратами, включая нефракционированный гепарин (НФГ), низкомолекулярные гепарины (НМГ) (в т.ч. эноксапарин, далтепарин), производные гепарина (в т.ч. фондапаринукс), пероральные антикоагулянты (в т.ч. варфарин, ривароксабан, дабигатран), за исключением тех ситуаций, когда пациент переводится на терапию или с терапии апиксабаном или если нефракционированный гепарин назначается в дозах, необходимых для поддержания проходимости центрального венозного или артериального катетера; врожденный дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция. Применение при беременности и кормлении грудью Данных о применении апиксабана у беременных женщин нет. Во время доклинических исследований не обнаружено прямых или косвенных отрицательных эффектов в отношении репродуктивной функции. Применение апиксабана при беременности противопоказано. т сведений о выведении апиксабана или его метаболитов с грудным молоком у человека. Согласно имеющимся данным исследований на животных апиксабан выделяется с грудным молоком. В исследованиях на крысах концентрация препарата в грудном молоке была во много раз выше таковой в плазме крови (Cmax примерно в 8 раз выше, AUC примерно в 30 раз выше), что может свидетельствовать об активном транспорте препарата в грудное молоко. Риск для младенцев, находящихся на грудном вскармливании, не может быть исключен. При необходимости применения препарата Эликвис® следует принять решение об отмене приема препарата или прекращении грудного вскармливания. Апиксабан не влиял на фертильность в исследованиях на животных. Применение при нарушениях функции печени Противопоказано применение препарата при заболеваниях печени, сопровождающихся нарушениями в системе свертывания крови и клинически значимым риском развития кровотечений; у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью. Следует соблюдать осторожность при приеме препарата Эликвис® пациентами с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (класса A или B по классификации Чайлд-Пью), при этом коррекции дозы не требуется. Применение при нарушениях функции почек Противопоказано применение препарата при нарушении функции почек с КК менее 15 мл/мин, а также применение у пациентов, находящихся на диализе. Для лечения ТГВ, лечения ТЭЛА и профилактики рецидивирующих ТГВ и ТЭЛА (лВТЭ) апиксабан у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК 15–29 мл/мин) следует применять с осторожностью. Применение у детей Противопоказан в возрасте до 18 лет. Применение у пожилых пациентов Коррекции дозы препарата у пациентов пожилого возраста не требуется. Применение и дозы Препарат Эликвис® принимают внутрь, независимо от приема пищи. В случае пропуска приема препарат следует принять как можно скорее, а в дальнейшем продолжить прием 2 раза/сут в соответствии с исходной схемой. Для пациентов, которые не могут проглотить таблетку целиком, таблетку препарата Эликвис® можно измельчить и развести в воде или 5% водной декстрозе (5ДВ) или яблочном соке или смешать с яблочным пюре и незамедлительно принять внутрь. В качестве альтернативы таблетку препарата Эликвис® можно измельчить и развести в 60 мл воды или 5ДВ и незамедлительно ввести полученную суспензию через назогастральный зонд. Лекарственное вещество в измельченных таблетках препарата Эликвис® сохраняет стабильность в воде, 5ДВ, яблочном соке и яблочном пюре до 4 ч. После планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава: 2.5 мг 2 раза/сут (первый прием через 12-24 ч после оперативного вмешательства). При принятии решения о времени начала терапии врачам следует принять во внимание потенциальный положительный эффект от ранней антикоагулянтной терапии в профилактике венозной тромбоэмболии наравне с риском развития постоперационного кровотечения. У пациентов, перенесших эндопротезирование тазобедренного сустава, рекомендуемая длительность терапии составляет от 32 до 38 дней, коленного сустава - от 10 до 14 дней. Пациенты с фибрилляцией предсердий: по 5 мг 2 раза/сут. Дозу препарата снижают до 2.5 мг 2 раза/сут при наличии сочетания двух или более из следующих характеристик – возраст 80 лет и старше, масса тела 60 кг и менее или концентрация креатинина в плазме крови 1.5 мг/дл (133 мкмоль/л). Терапию следует продолжать длительное время. Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ), тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА): по 10 мг 2 раза/сут в течение 7 дней, затем 5 мг 2 раза/сут. Продолжительность лечения определяется индивидуально с учетом соотношения ожидаемой пользы и риска возникновения клинически значимых кровотечений. Решение о длительности терапии должно основываться на оценке наличия и обратимости факторов, предрасполагающих к рецидивированию (т.е. предшествующее хирургическое вмешательство, травма, период иммобилизации и т.д.), а также проявлений ТГВ и/или ТЭЛА, составляя, как минимум, 3 месяца. Профилактика рецидивов тромбоза глубоких вен (ТГВ), тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА): по 2.5 мг 2 раза/сут после, как минимум, 6 месяцев лечения тромбоза глубоких вен или ТЭЛА апиксабаном в дозе 5 мг 2 раза/сут или другим антикоагулянтом Для пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени применимы следующие рекомендации: не требуется коррекции дозы при применении апиксабана для профилактики ТГВ у пациентов после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава, для лечения ТГВ, для лечения ТЭЛА и профилактики рецидивов тромбоза глубоких вен, ТЭЛА; при применении апиксабана у пациентов с фибрилляцией предсердий и концентрацией креатинина 1.5 мг/дл (133 мкмоль/л) в плазме крови, в сочетании с возрастом 80 лет или массой тела 60 кг требуется снижение дозы препарата, как описано выше. При отсутствии соответствия другим критериям для снижения дозы (возраст, масса тела) коррекции терапии не требуется. У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (с КК 15-29 мл/мин) применимы следующие рекомендации: апиксабан следует применять с осторожностью для профилактики ТГВ у пациентов после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава, для лечения ТГВ, для лечения ТЭЛА и профилактика рецидивов тромбоза глубоких вен, ТЭЛА; у пациентов с фибрилляцией предсердий следует применять дозу апиксабана 2.5 мг 2 раза/сут. Нет данных о применении апиксабана у пациентов с КК < 15 мл/мин, а также у пациентов, находящихся на диализе. В связи с этим применение препарата Эликвис® у таких пациентов противопоказано. Препарат Эликвис® противопоказан у пациентов с заболеваниями печени, сопровождающимися нарушениями в системе свертывания крови и клинически значимым риском развития кровотечений. Применение препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью противопоказано. Следует соблюдать осторожность при приеме препарата Эликвис® пациентами с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (класса A или B по классификации Чайлд-Пью), при этом коррекции дозы не требуется. Из клинических исследований были исключены пациенты, у которых отмечали повышение активности печеночных ферментов АЛТ/АСТ в 2 раза выше ВГН или общего билирубина в 1.5 и более раз выше ВГН. В связи с этим следует с осторожностью применять апиксабан у пациентов этой группы. Следует оценить функцию печени до начала терапии препаратом Эликвис®. Коррекции дозы препарата у пациентов пожилого возраста не требуется (исключение составляют пациенты, указанные в пункте "Применение при фибрилляции предсердий"). Коррекции дозы в зависимости от массы тела пациента не требуется (исключение составляют пациенты, указанные в пункте "Применение при фибрилляции предсердий"). Коррекции дозы препарата в зависимости от пола пациента не требуется. Коррекции дозы препарата в зависимости от расы или этнического происхождения пациента не требуется. Переход с или на терапию парентеральными антикоагулянтами Перевод с парентеральных антикоагулянтов на препарат Эликвис® и наоборот можно проводить в момент следующего запланированного приема отменяемого препарата (при этом очередная доза отменяемого препарата не принимается). Переход с или на варфарин или другие антагонисты витамина К Перевод пациентов с терапии варфарином или другими антагонистами витамина К на терапию препаратом Эликвис® следует проводить при значении МНО у пациента ниже 2.0. При переводе пациентов с терапии препаратом Эликвис® на варфарин или другие антагонисты витамина К следует продолжать терапию препаратом Эликвис® в течение 48 ч после приема первой дозы варфарина или других антагонистов витамина К. Через 48 ч следует проконтролировать МНО перед приемом следующей дозы препарата Эликвис®. Совместный прием варфарина (или другого антагониста витамина К) и препарата Эликвис® следует продолжать до достижения МНО 2.0. При достижении МНО 2.0 прием препарата Эликвис® следует прекратить. Кардиоверсия Пациенты с фибрилляцией предсердий, которым требуется проведение кардиоверсии, могут начать или продолжить применение препарата Эликвис®. Пациентам, не проходившим лечение антикоагулянтами, перед проведением кардиоверсии необходимо назначить, по крайней мере, 5 доз препарата Эликвис® по 5 мг 2 раза/сут (по 2.5 мг 2 раза/сут для пациентов, которым требуется уменьшение дозы) для достижения адекватной антикоагуляции. В случае если проведение кардиоверсии требуется до назначения 5 доз препарата Эликвис®, необходимо принять нагрузочную дозу в 10 мг c последующим приемом 5 мг 2 раза/сут. Следует уменьшить нагрузочную дозу до 5 мг с последующим приемом 2.5 мг 2 раза/сут, если пациент подходит под категорию для снижения дозы. Необходимо принять нагрузочную дозу, по крайней мере, за 2 ч до проведения кардиоверсии. Перед проведением кардиоверсии необходимо получить подтверждение о надлежащем приеме препарата Эликвис®. При принятии решения о назначении и продолжительности лечения необходимо опираться на установленные рекомендации по применению антикоагулянтов у пациентов, которым требуется проведение кардиоверсии. При временном перерыве в лечении препаратом (случайном или преднамеренном) возрастает риск тромбоза. Пациенты должны быть проинструктированы о необходимости избегать перерывов в лечении препаратом. При временном прекращении антикоагулянтной терапии по любым причинам она должна быть возобновлена как можно скорее. Побочные эффекты и передозировка Частыми нежелательными реакциями были кровотечение, кровоподтек, носовое кровотечение и гематома (см. профиль побочных реакций и их частоту по показаниям ниже). Под частотой побочных реакций понимается: часто ( 1/100, < 1/10), нечасто ( 1/1000, < 1/100), редко ( 1/10 000, < 1/1000). Профилактика ВТЭ у пациентов после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава Со стороны крови и лимфатической системы: часто - анемия; нечасто - тромбоцитопения. Со стороны иммунной системы: редко - гиперчувствительность, аллергический отек и анафилаксия; нечасто - кожный зуд. Со стороны органа зрения: редко - кровоизлияния в ткани глазного яблока (в т.ч. кровоизлияние в конъюнктиву). Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - гематомы, кровотечения; нечасто - артериальная гипотензия (в т.ч. гипотензия во время процедуры). Со стороны дыхательной системы: нечасто - носовое кровотечение; редко - кровохарканье. Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота; нечасто - желудочно-кишечное кровотечение, наличие неизмененной крови в кале; редко - ректальное кровотечение, кровотечение из десен. Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - повышение активности трансаминаз, в т.ч. повышение активности АСТ, ГГТ, патологические изменения функциональных проб печени, повышение активности ЩФ в крови, повышение концентрации билирубина в крови. Со стороны костно-мышечной системы: редко - мышечное кровоизлияние. Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - гематурия. Прочие: часто - закрытая травма; нечасто - кровоизлияния и кровотечение после выполнения инвазивных процедур (в т.ч. гематома после процедуры, кровотечение из послеоперационной раны, гематома в области пункции сосуда и в месте установки катетера), наличие отделяемого из раны, кровоизлияние в области разреза (в т.ч. гематома в области разреза), кровотечение во время оперативного вмешательства. Профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с НКФП с одним или более факторами риска Со стороны иммунной системы: нечасто - гиперчувствительность, аллергический отек и анафилаксия, нечасто - кожный зуд. Со стороны нервной системы: нечасто - внутричерепные кровоизлияния. Со стороны органа зрения: часто - кровоизлияния в ткани глазного яблока (в т.ч. кровоизлияние в конъюнктиву). Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - кровотечения, гематомы; нечасто - кровотечение в брюшную полость. Со стороны дыхательной системы: часто - носовое кровотечение; нечасто - кровохарканье; редко - кровотечения из дыхательных путей. Со стороны пищеварительной системы: часто - желудочно-кишечное кровотечение, ректальное кровотечение, кровотечение из десен; нечасто - геморроидальное кровотечение, наличие неизмененной крови в кале, кровотечение в ротовую полость; редко - ретроперитонеальное кровоизлияние. Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожная сыпь. Со стороны мочевыделительной системы: часто - гематурия. Со стороны репродуктивной системы: нечасто - межменструальные вагинальные кровотечения, урогенитальные кровотечения. Реакции в месте введения: нечасто - кровотечение в месте введения. Лабораторные показатели: нечасто - положительная реакция при анализе кала на скрытую кровь. Прочие: часто - закрытая травма; нечасто - травматическое кровотечение, кровотечение после проведения процедуры, кровоизлияние в области разреза. Лечение ТГВ, ТЭЛА и профилактика рецидивирующих ТГВ и ТЭЛА Со стороны иммунной системы: нечасто - кожный зуд*. Со стороны нервной системы: редко – внутричерепные кровоизлияния. Со стороны органа зрения: нечасто - кровоизлияния в ткани глазного яблока (в т.ч. кровоизлияние в конъюнктиву). Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто – кровотечения, гематомы. Со стороны дыхательной системы: часто – носовое кровотечение; нечасто - кровохарканье; редко - кровоизлияние из дыхательных путей. Со стороны пищеварительной системы: часто - желудочно-кишечное кровотечение, ректальное кровотечение, кровотечение из десен; нечасто - наличие неизмененной крови в кале. Со стороны мочевыделительной системы: часто – гематурия. Со стороны репродуктивной системы: нечасто – межменструальные вагинальные, урогенитальные кровотечения. Лабораторные показатели: нечасто – положительная реакция при анализе кала на скрытую кровь. Прочие: часто - закрытая травма; нечасто - травматическое кровотечение, кровотечение после проведения процедуры, кровоизлияние в области разреза. Применение препарата Эликвис® может быть связано с повышенным риском развития кровотечений (в т.ч. скрытых) из любого органа или ткани, что в свою очередь может приводить к развитию постгеморрагической анемии. Симптомы, признаки и тяжесть будут варьироваться в зависимости от источника кровотечения и степени или распространенности кровотечения. Не отмечали случаев генерализованного кожного зуда в исследовании CV185057 (длительная профилактика ВТЭ). Фармокологическое действие и фармакокинетика Апиксабан представляет собой мощный прямой ингибитор FXa, обратимо и селективно блокирующий активный центр фермента. Препарат предназначен для перорального применения. Для реализации антитромботической активности апиксабана не требуется наличия антитромбина III. Апиксабан ингибирует свободный и связанный FXa, а также активность протромбиназы. Апиксабан не оказывает непосредственного прямого влияния на агрегацию тромбоцитов, но опосредованно ингибирует агрегацию тромбоцитов, индуцированную тромбином. За счет ингибирования активности FXa апиксабан предотвращает образование тромбина и тромбов. В результате подавления FXa изменяются значения показателей системы свертывания крови: удлиняется протромбиновое время, АЧТВ и происходит увеличение МНО. Изменения этих показателей при применении препарата в терапевтической дозе незначительны и в большой степени вариабельны. Поэтому использование их с целью оценки фармакодинамической активности апиксабана не рекомендуется. В тесте генерации тромбина апиксабан снижал эндогенный тромбиновый потенциал - показатель образования тромбина в плазме крови человека. Ингибирование апиксабаном активности FXa доказано с помощью хромогенного теста с использованием гепарина Rotachrom. Изменение анти-FXa активности прямо пропорционально повышению концентрации апиксабана в плазме крови, при этом максимальные значения активности наблюдаются при достижении максимальной концентрации апиксабана в плазме крови. Линейная зависимость между концентрацией и анти-FXa активностью апиксабана регистрируется в широком диапазоне терапевтических доз препарата. Изменения анти-FXa активности при изменении дозы и концентрации апиксабана более выражены и менее вариабельны, чем показатели свертывания крови. В таблице 1 показаны предполагаемые равновесные концентрации и анти-FXa активность при применении препарата апиксабан по каждому из показаний. У пациентов, получающих апиксабан после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава, отношение максимального и минимального уровня анти-FXа активности в интервале между приемом доз препарата не превышает 1.6. У пациентов, получающих апиксабан по поводу профилактики инсульта и системной тромбоэмболии при неклапанной фибрилляции предсердий, данное отношение составляет менее 1.7, а у пациентов, получающих апиксабан по поводу лечения тромбоза глубоких вен и профилактики рецидивов тромбозов глубоких вен - менее 2.2. Фармакокинетика Всасывание При применении апиксабана в дозах до 10 мг его абсолютная биодоступность достигает 50%. Апиксабан быстро всасывается из ЖКТ, Cmax достигается в течение 3-4 ч после перорального приема. Прием пищи не оказывает влияния на значения AUC или Cmax апиксабана. Фармакокинетика апиксабана для доз до 10 мг имеет линейный характер. При приеме апиксабана в дозах выше 25 мг отмечается ограничение всасывания препарата, что сопровождается снижением его биодоступности. Показатели метаболизма апиксабана характеризуются низкой или умеренной меж- и внутрииндивидуальной вариабельностью (соответствующие значения коэффициента вариации составляют приблизительно 20% и 30% соответственно). После перорального приема апиксабана в дозе 10 мг в виде 2 измельченных таблеток по 5 мг, разведенных в 30 мл воды, экспозиция препарата была сопоставима с таковой после перорального приема 2 целых таблеток апиксабана по 5 мг. После перорального приема апиксабана в дозе 10 мг в виде 2 измельченных таблеток по 5 мг с 30 г яблочного пюре значения Cmax и AUC были на 21% и 16% соответственно ниже, чем после приема 2 целых таблеток по 5 мг. После введения через назогастральный зонд измельченной таблетки апиксабана в дозе 5 мг, разведенной в 60 мл 5% водного раствора декстрозы (5ДВ), экспозиция апиксабана была сопоставима с таковой, наблюдавшейся в других клинических исследованиях с участием здоровых добровольцев, получивших однократную дозу апиксабана 5 мг внутрь в виде таблетки. Распределение Связывание апиксабана с белками плазмы крови человека составляет приблизительно 87%, Vss - приблизительно 21 л. Метаболизм и выведение Приблизительно 25% принятой дозы выводится в виде метаболитов. Основной путь выведения - через кишечник. Почечная экскреция апиксабана составляет приблизительно 27% от его общего клиренса. Общий клиренс апиксабана составляет приблизительно 3.3 л/ч, T1/2 - около 12 ч. О-деметилирование и гидроксилирование по 3-оксопиперидиниловому остатку являются основными путями биотрансформации апиксабана. Апиксабан преимущественно метаболизируется с участием изофермента CYP3A4/5, в меньшей степени - изоферментов CYP1A2, 2С8, 2С9, 2С19 и 2J2. Неизмененный апиксабан является основным веществом, циркулирующим в плазме крови человека, активные циркулирующие в кровотоке метаболиты отсутствуют. Кроме того, апиксабан является субстратом транспортных белков, Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Фармакокинетика в особых клинических случаях Нарушение функции почек не оказывает влияния на Cmax апиксабана. Однако отмечалось повышение концентрации апиксабана, коррелировавшее со степенью снижения функции почек, оценивавшейся по значениям КК. У лиц с нарушением функции почек легкой (КК от 51 мл/мин до 80 мл/мин), средней (КК от 30 мл/мин до 50 мл/мин) и тяжелой (КК от 15 мл/мин до 29 мл/мин) степени, значения AUC апиксабана в плазме крови возрастали на 16%, 29% и 44% соответственно, по сравнению с лицами, имевшими нормальные значения КК. При этом нарушение функции почек не оказывало очевидного влияния на взаимосвязь между концентрацией апиксабана в плазме крови и его анти-FXa активностью. Исследования апиксабана у пациентов с КК менее 15 мл/мин или находящихся на диализе не проводились. Нарушение функции печени. Исследования апиксабана при тяжелой печеночной недостаточности и активной патологии гепатобилиарной системы не проводились. Не было выявлено значимых изменений параметров фармакокинетики и фармакодинамики при однократном приеме апиксабана в дозе 5 мг у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени выраженности (классы A и B по классификации Чайлд-Пью соответственно) по сравнению со здоровыми добровольцами. Изменения анти-FXa активности и МНО у больных с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести и здоровых добровольцев были сопоставимы. У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) отмечались более высокие значения концентрации препарата в плазме крови, чем у более молодых пациентов: среднее значение AUC было приблизительно на 32% выше. Пол. Экспозиция апиксабана у женщин была на 18% выше, чем у мужчин. Раса и этническое происхождение. Результаты, полученные в рамках исследований 1 фазы, свидетельствуют об отсутствии значимых различий фармакокинетики апиксабана между представителями европеоидной, монголоидной и негроидной рас. Результаты анализов фармакокинетики в различных популяциях, выполненных в рамках исследований, включавших пациентов, получавших апиксабан после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава, соответствуют результатам исследований 1 фазы. Масса тела. У пациентов с массой тела более 120 кг концентрация апиксабана в плазме крови была приблизительно на 30% ниже, чем у пациентов с массой тела от 65 кг до 85 кг; у пациентов с массой тела менее 50 кг данный показатель был приблизительно на 30% выше. Зависимость параметров фармакокинетики и фармакодинамики Зависимость между параметрами фармакокинетики и фармакодинамики (в т.ч. анти-FXa активности, MHO, протромбинового времени, АЧТВ) апиксабана и его концентрацией в плазме крови была изучена для широкого диапазона доз препарата (от 0.5 мг до 50 мг). Было показано, что зависимость между концентрацией апиксабана и активностью FXa наилучшим образом описывается с использованием линейной модели. Зависимость параметров фармакокинетики и фармакодинамики апиксабана, оценивавшаяся у пациентов, получавших апиксабан в клинических исследованиях 2 и 3 фазы, соответствовала таковой у здоровых добровольцев. Особые указания Риск развития кровотечений Как и в случае других антикоагулянтов, пациентов, получающих препарат Эликвис®, необходимо тщательно наблюдать на предмет признаков кровотечения. При состояниях с высоким риском развития кровотечений препарат рекомендуется применять с осторожностью. Применение препарата Эликвис® следует прекратить при развитии тяжелого кровотечения. Хотя терапия апиксабаном не требует постоянного мониторинга его концентрации в крови, иногда может быть целесообразным проведение калиброванного количественного анализа анти-Xa-факторной активности в тех исключительных случаях, когда данные о воздействии апиксабана могут способствовать принятию клинических решений, например, при передозировке и экстренном оперативном вмешательстве. Не рекомендуется применение препарата при заболеваниях печени, сопровождающихся нарушениями в системе свертывания крови и клинически значимым риском развития кровотечений. Необходимо прекратить применение препарата при появлении тяжелого кровотечения. При возникновении осложнения в виде кровотечения терапия препаратом должна быть остановлена; также необходимо установить источник кровотечения. Среди возможных вариантов остановки кровотечения могут быть рассмотрены хирургический гемостаз или трансфузия свежезамороженной плазмы, при жизнеугрожающих состояниях, которые невозможно контролировать с помощью вышеперечисленных методов, можно рассмотреть возможность введения концентрата протромбинового комплекса (КПК) или рекомбинантного фактора свертывания крови VIIа. У здоровых добровольцев обратимость фармакодинамических эффектов препарата Эликвис® по результатам теста генерации тромбина наблюдалась после инфузии КПК, содержащего 4 фактора свертывания крови. Однако опыт клинического применения КПК, содержащего 4 фактора свертывания крови, с целью остановки кровотечения у пациентов, получающих препарат Эликвис®, отсутствует. Опыт применения рекомбинантного фактора VIIa у пациентов, получающих терапию апиксабаном, на данный момент нет. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении апиксабана с НПВП (в т.ч. с ацетилсалициловой кислотой) в связи с тем, что данные препараты увеличивают риск развития кровотечений. Одновременное применение препарата Эликвис® и ацетилсалициловой кислоты (АСК) у пожилых пациентов требует осторожности ввиду потенциально более высокого риска кровотечения. У пациентов с фибрилляцией предсердий и состояниями, требующими применения моно или двойной антиагрегантной терапии, необходимо провести тщательную оценку риска и пользы перед назначением апиксабана. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами, влияющими на гемостаз В связи с высоким риском возникновения кровотечения одновременное применение с любыми другими антикоагулянтами противопоказано. Одновременное применение препарата Эликвис® с антиагрегантами повышает риск кровотечения. Терапию у пациентов, одновременно получающих НПВП, включая АСК, необходимо проводить с осторожностью. После операции не рекомендуется применять одновременно с препаратом Эликвис® другие ингибиторы агрегации тромбоцитов. У пациентов с фибрилляцией предсердий и состояниями, требующими антиагрегантной терапии одним или двумя препаратами, необходимо провести тщательную оценку соотношения потенциальных пользы и риска до начала одновременной терапии с препаратом Эликвис®. В клиническом исследовании с участием пациентов с фибрилляцией предсердий одновременное применение АСК приводило к повышению риска развития больших кровотечений и на фоне приема апиксабана и на фоне приема варфарина. В этом клиническом исследовании сочетанная терапия двумя антиагрегантами применялась редко. Применение тромболитических средств для лечения острого ишемического инсульта Опыт применения тромболитических средств для лечения острого ишемического инсульта у пациентов, получающих апиксабан, весьма ограничен. Пациенты с искусственными клапанами сердца Безопасность и эффективность препарата у пациентов с искусственными клапанами сердца с фибрилляцией предсердий и без нее не изучалась. Применение препарата Эликвис® для этой группы пациентов не рекомендуется. Хирургические и инвазивные процедуры Применение препарата Эликвис® следует прекратить не менее чем за 48 ч до плановой операции или инвазивной процедуры со средним или высоким риском кровотечения. Сюда относятся вмешательства, при которых вероятность клинически значимого кровотечения не исключена или для которых риск кровотечения неприемлем. Применение препарата Эликвис® следует прекратить не менее чем за 24 ч до плановой операции или инвазивной процедуры с низким риском кровотечения. Сюда относятся вмешательства, при которых ожидается минимальное, некритическое по локализации или легко контролируемое кровотечение. Если операцию или инвазивную процедуру нельзя откладывать, их нужно проводить с надлежащей осторожностью, учитывая повышенный риск кровотечения. Следует соотнести риск кровотечения и необходимость экстренного вмешательства. При неклапанной фибрилляции предсердий обычно не требуется применение "терапии моста" в течение 24-48 ч после отмены апиксабана перед хирургическими вмешательствами. После инвазивной процедуры или хирургического вмешательства применение препарата Эликвис® следует возобновить как можно скорее при условии, что это допускает клиническая ситуация и установился достаточный гемостаз (информация о кардиоверсии приведена в разделе "Режим дозирования"). Временное прекращение терапии Прекращение применения антикоагулянтов, включая препарат Эликвис®, по причине активного кровотечения, плановой операции или инвазивной процедуры увеличивает для пациента риск тромбоза. Перерывов в лечении следует избегать, и если по какой-либо причине требуется временное прекращение антикоагулянтной терапии препаратом Эликвис®, ее следует возобновить как можно скорее. Лечение ТГВ и ТЭЛА Не рекомендуется заменять терапию нефракционированным гепарином на препарат Эликвис® в период инициации терапии пациентов с ТЭЛА с нестабильной гемодинамикой, возможным проведением тромболизиса или тромбэктомии легочной артерии, т.к. безопасность и эффективность апиксабана в данных клинических ситуациях не установлены. Пациенты с онкологическими заболеваниями Эффективность и безопасность апиксабана при лечении ТГВ, лечении ТЭЛА и профилактике рецидивирующих ТГВ и ТЭЛА (лВТЭ) у пациентов с активно прогрессирующим злокачественным новообразованием не установлены. Пациенты с почечной недостаточностью Ограниченные клинические данные показывают, что у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК 15–29 мл/мин) увеличиваются концентрации апиксабана в плазме, что может повышать риск кровотечения. Для лечения ТГВ, лечения ТЭЛА и профилактики рецидивирующих ТГВ и ТЭЛА (лВТЭ) апиксабан у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК 15–29 мл/мин) следует применять с осторожностью. Для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с НФП, пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК 15–29 мл/мин) и пациентов с уровнем сывороточного креатинина 1.5 мг/дл (133 мкмоль/л) в сочетании с возрастом 80 лет или массой тела 60 кг доза апиксабана должна быть снижена до 2.5 мг 2 раза/сут. В связи с отсутствием опыта клинического применения апиксабана у пациентов с КК 15 мл/мин или находящихся на диализе прием апиксабана в этой группе пациентов не рекомендуется. Пожилые пациенты С возрастом риск кровотечения может повышаться. Также одновременное применение препарата Эликвис® и АСК у пожилых пациентов требует осторожности ввиду потенциально более высокого риска кровотечения. Масса тела При малой массе тела (60 кг) риск кровотечения может повышаться. Пациенты с печеночной недостаточностью Препарат Эликвис® противопоказан пациентам с заболеванием печени, связанным с коагулопатией и клинически значимым риском развития кровотечения. Препарат не рекомендуется принимать пациентам с тяжелым нарушением функции печени. Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести (стадия А или В по классификации Чайлд-Пью). Пациенты с повышенными уровнями печеночных ферментов АЛТ/АСТ > 2 × ВГН или общего билирубина 1.5 × ВГН были исключены из клинических исследований. Поэтому в данной популяции препарат Эликвис® следует применять с осторожностью. Перед началом применения препарата Эликвис® необходимо проверить биохимические показатели функции печени. Взаимодействие с ингибиторами цитохрома P450 и ингибиторами P-gp Не рекомендуется применение препарата Эликвис® у пациентов, получающих одновременно системное лечение мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина, такими как антимикотики группы азолов (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол) и ингибиторы протеазы ВИЧ (например, ритонавир). Эти препараты могут повысить экспозицию апксабана в 2 раза или выше в присутствии дополнительных факторов, которые также увеличивают экспозицию апиксабана (например, тяжелое нарушение функции почек). Взаимодействие с индукторами изофермента CYP3A4 и P-gp Одновременное применение препарата Эликвис® с мощными индукторами изофермента CYP3A4 и индукторами P-gp (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и препаратами зверобоя продырявленного) может также приводить к снижению концентрации апиксабана в плазме крови (примерно на 50%). В клиническом исследовании с участием пациентов с фибрилляцией предсердий отмечали снижение эффективности и повышенный риск кровотечений при одновременном применении апиксабана и мощных индукторов изофермента CYP3A4 и P-gp по сравнению с применением апиксабана в монотерапии. Следующие рекомендации применимы к пациентам, получающим системную терапию мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 и P-gp: с целью профилактики венозной тромбоэмболии у пациентов после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава, профилактики инсульта и системной тромбоэмболии при неклапанной фибрилляции предсердий, а также для профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА, апиксабан следует применять с осторожностью; для лечения ТГВ и ТЭЛА, апиксабан не следует применять, т.к. эффективность может быть снижена. Оперативные вмешательства, связанные с переломом шейки бедра Эффективность и безопасность апиксабана в клинических исследованиях у пациентов после оперативного вмешательства по поводу перелома шейки бедра не оценивались. Поэтому он не рекомендуется для данных пациентов. Лабораторные параметры Влияние механизма действия апиксабана на показатели свертываемости крови (например, протромбиновое время (ПВ), МНО и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ)) соответствовало ожидаемому. Наблюдавшиеся изменения этих показателей свертываемости крови при предполагаемой терапевтической дозе были невелики и имели существенную вариабельность. Информация о вспомогательных веществах Препарат Эликвис® содержит лактозу. Пациенты с редкими наследственными нарушениями, такими как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность lapp или глюкозо-галактозная мальабсорбция, не должны принимать препарат Эликвис®. Выполнение спинальной, эпидуральной анестезии или пункций у пациентов, получающих препарат Эликвис® При выполнении спинальной или эпидуральной анестезии либо диагностической пункции данных областей у пациентов, получающих антитромботические средства с целью профилактики тромбоэмболий, имеется риск развития эпидуральных или спинальных гематом, которые, в свою очередь могут являться причиной стойких или необратимых параличей. Данный риск может еще более возрастать при использовании установленного эпидурального катетера в послеоперационном периоде или при параллельном применении других лекарственных средств, влияющих на гемостаз. Установленные эпидуральные или субарахноидальные катетеры должны быть удалены как минимум за 5 ч до введения первой дозы препарата Эликвис®. Риск также может возрастать при травматичных или повторных эпидуральных или спинальных пункциях. Пациентов необходимо часто проверять на предмет проявлений и симптомов неврологического дефицита (например, онемение или слабость в ногах, дисфункция кишечника или мочевого пузыря). При обнаружении неврологического отклонения от нормы необходимо проведение срочной диагностики и лечения. До нейроаксиального вмешательства врачу следует проанализировать соотношение потенциальной пользы и риска для пациентов, которые получают антикоагулянтную терапию или будут получать ее для профилактики тромбоза. Клинический опыт применения апиксабана у пациентов с установленным интратекальным или эпидуральным катетером отсутствует. В случае необходимости данной ситуации, основываясь на фармакокинетических особенностях апиксабана, следует соблюдать интервал в 20-30 ч (т.е. 2 периода полувыведения) между последней принятой дозой апиксабана и удалением катетера, таким образом, как минимум одна доза апиксабана должна быть пропущена до удаления катетера. Следующую дозу апиксабана можно применять не ранее чем через 5 ч после извлечения катетера. Как и в случае со всеми новыми антикоагулянтными лекарственными препаратами, опыт применения апиксабана при нейроаксиальной блокаде ограничен, и поэтому в такой ситуации следует соблюдать исключительную осторожность. Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами Препарат Эликвис® не влияет или влияет несущественно на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами. Передозировка Симптомы: при передозировке возрастает риск кровотечений. В рамках контролируемых клинических исследований апиксабан принимался перорально здоровыми добровольцами в дозах до 50 мг/сут в течение от 3 до 7 дней (25 мг 2 раза/сут в течение 7 дней или 50 мг 1 раз/сут в течение 3 дней); клинически значимых нежелательных эффектов при этом не отмечалось. Лечение: в случае передозировки данного препарата можно рассмотреть вопрос о применении активированного угля. При введении здоровым добровольцам активированного угля через 2 и 6 ч после приема апиксабана в дозе 20 мг, AUC для апиксабана уменьшалась на 50% и 27% соответственно (Cmax не изменялась). T1/2 апиксабана уменьшался с 13.4 до 5.3 и 4.9 ч соответственно. Антидот неизвестен. Не ожидается, что применение гемодиализа при передозировке апиксабана будет эффективной мерой. Лекарственное взаимодействие Влияние других препаратов на фармакокинетику апиксабана Ингибиторы изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина Комбинация апиксабана с кетоконазолом (в дозе 400 мг 1 раз/сут), являющимся мощным ингибитором как изофермента CYP3A4, так и Р-гликопротеина, приводила к повышению среднего значения AUC апиксабана в 2 раза и среднего значения Cmax - в 1.6 раза. Не рекомендуется применение препарата Эликвис® у пациентов, получающих одновременно системное лечение мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина, такими как антимикотики группы азолов (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол) и ингибиторы протеазы ВИЧ (например, ритонавир). Препараты, не относящиеся к мощным ингибиторам изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина (например, дилтиазем, напроксен, кларитромицин, амиодарон, верапамил, хинидин), по-видимому, приведут к повышению концентрации апиксабана в плазме крови в меньшей степени. Коррекции дозы апиксабана при комбинировании с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 и/или Р-гликопротеина не требуется. Например, дилтиазем (умеренный ингибитор изофермента CYP3A4 и слабый ингибитор P-гликопротеина) в дозе 360 мг 1 раз/сут, приводил к повышению средних значений AUC апиксабана в 1.4 раза и средних значений Cmax – в 1.3 раза. Напроксен (ингибитор Р-гликопротеина, но не изофермента CYP3A4) при применении в дозе 500 мг у здоровых добровольцев вызывал повышение средних значений AUC и Cmax апиксабана в 1.5 и 1.6 раза соответственно. Кларитромицин (ингибитор P-гликопротеина и мощный ингибитор изофермента CYP3A4) в дозе 500 мг 2 раза/сут приводил к повышению средних значений AUC и Cmax апиксабана в 1.6 и 1.3 раза соответственно. Индукторы изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина Сочетание апиксабана с рифампицином (мощным индуктором изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина) приводило к снижению средних значений AUC и Cmax апиксабана приблизительно на 54% и 42% соответственно. По-видимому, сочетание апиксабана с другими мощными индукторами изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина (в частности, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или препаратами зверобоя продырявленного) может также приводить к снижению концентрации апиксабана в плазме крови (примерно на 50%). Коррекции дозы апиксабана при его комбинировании со средствами данной группы не требуется при назначении по показаниям: профилактика тромбоэмболии после эндопротезирования суставов, профилактика инсультов и системной тромбоэмболии при неклапанной фибрилляции предсердий и профилактика рецидивов тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии, однако комбинировать данные средства следует с осторожностью. Во время применения для лечения ТГВ и ТЭЛА совместное применение апиксабана и мощных индукторов изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина не рекомендуется, т.к. при этом эффективность может быть снижена. Антикоагулянты, ингибиторы агрегации тромбоцитов и НПВП В связи с высоким риском возникновения кровотечения одновременное применение с любыми другими антикоагулянтами противопоказано. После совместного введения эноксапарина (однократно в дозе 40 мг) и апиксабана (однократно в дозе 5 мг) отмечался аддитивный эффект данных средств на активность FXa. Признаков фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия апиксабана с ацетилсалициловой кислотой (в дозе 325 мг 1 раз/сут) у здоровых людей отмечено не было. Комбинирование апиксабана с клопидогрелом (в дозе 75 мг 1 раз/сут) или сочетанием клопидогрела (75 мг) и ацетилсалициловой кислоты (162 мг 1 раз/сут) или прасугрела (60 мг с последующей дозой 10 мг 1 раз/сут) в 1 фазе клинического исследования не приводило к увеличению времени кровотечения или более выраженному угнетению агрегации тромбоцитов по сравнению с применением этих антиагрегантов в качестве монотерапии. Повышение показателей системы свертывания крови (протромбинового времени, MHO и АЧТВ) соответствовало эффектам апиксабана при применении в монотерапии. Напроксен (500 мг), который является ингибитором P-гликопротеина, увеличивает средние значения AUC и Cmax апиксабана в 1.5 и 1.6 раза соответственно. При приеме апиксабана наблюдалось соответствующее повышение показателей свертываемости крови. Не наблюдалось никаких изменений влияния напроксена на агрегацию тромбоцитов, индуцированную арахидоновой кислотой, а также не отмечено клинически значимого увеличения длительности кровотечения после совместного применения апиксабана и напроксена. Несмотря на эти данные, у отдельных пациентов может наблюдаться более выраженный фармакодинамический ответ после совместного применения апиксабана с другими антиагрегантами. Препарат Эликвис® следует с осторожностью применять одновременно с НПВП (включая ацетилсалициловую кислоту), т.к. эти лекарственные препараты обычно повышают риск кровотечения. Отмечалось статистически значимое повышение риска больших кровотечений по критериям Международного общества по тромбозу и гемостазу (International Society on Thrombosis and Haemostasis - ISTH) при применении тройной терапии апиксабаном, ацетилсалициловой кислотой (АСК) и клопидогрелом в клиническом исследовании у пациентов с острым коронарным синдромом с высоким риском тромбоза и несколькими сопутствующими сердечными и несердечными заболеваниями. Не рекомендуется одновременно применять препараты, действие которых может быть связано с развитием серьезных кровотечений, таких как: тромболитические лекарственные средства, антагонисты рецепторов гликопротеинов IIb/IIIa, тиенопиридины (например, клопидогрел), дипиридамол, декстран и сульфинпиразон. Комбинирование с другими лекарственными средствами Не было выявлено клинически значимого фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия апиксабана с атенололом или фамотидином. Комбинирование апиксабана (в дозе 10 мг) с атенололом (в дозе 100 мг) не приводило к развитию клинически значимых изменений параметров фармакокинетики апиксабана, однако оно сопровождалось снижением средних значений AUC и Cmax апиксабана на 15% и 18% соответственно по сравнению с режимом монотерапии. Назначение апиксабана (в дозе 10 мг) с фамотидином (в дозе 40 мг) не оказывало влияния на значения AUC или Cmax апиксабана. Условия хранения и отпуска из аптек по рецепту Регистрационные данные Международное непатентованное название Форма выпуска СоставТТаблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, овальные, двояковыпуклые, с гравировкой "894" на одной стороне и "5" на другой стороне. 1 таб. апиксабан 5 мг Вспомогательные вещества: лактоза - 100.5 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 82 мг, кроскармеллоза натрия - 8 мг, натрия лаурилсульфат - 2 мг, магния стеарат - 2.5 мг. Состав плен. оболочки: Опадрай II Розовый-8мг (гипромеллоза 15 cps-2.96мг, лактозы моногидрат-2.48мг, титана диоксид-1.87мг, триацетин-0.64мг, краситель железа оксид красный-0.046мг). АТХ: B01AF02 Apixaban) Регистрация Лекарственное средство ЛП-002007 от 19.02.13 Владелец рег.удостоверения.PFIZER, Inc. (США) Производитель: BRISTOL-MYERS SQUIBB Manufacturing Company (Пуэрто-Рико)Представительство:ПФАЙЗЕР ИННОВАЦИИ ООО (Россия) Фармгруппа: Антикоагулянт прямого действия - селективный ингибитор фактора свертывания крови Xa (FXa)

Эликвис таб. п/о 2,5мг №60

Показания профилактика венозной тромбоэмболии у пациентов после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава; профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НКФП), имеющих один или несколько факторов риска (таких как инсульт или транзиторная ишемическая атака в анамнезе, возраст 75 лет и старше, артериальная гипертензия, сахарный диабет, сопровождающаяся симптомами хроническая сердечная недостаточность (ФК II и выше по классификации NYHA)). Исключение составляют пациенты с тяжелым и умеренно выраженным митральным стенозом или с искусственными клапанами сердца; лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ), тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА. Противопоказания повышенная чувствительность к апиксабану или любому компоненту препарата; активное клинически значимое кровотечение; заболевания печени, сопровождающиеся нарушениями в системе свертывания крови и клинически значимым риском развития кровотечений; заболевания или состояния, характеризующиеся значимым риском большого кровотечения: существующее в настоящее время или недавнее обострение язвенной болезни ЖКТ; наличие злокачественного новообразования с высоким риском кровотечения; недавнее повреждение головного или спинного мозга; недавно перенесенное оперативное вмешательство на головном или спинном мозге, а также на органе зрения; недавно перенесенный геморрагический инсульт; установленное или подозреваемое варикозное расширение вен пищевода; артериовенозная мальформация; аневризма сосудов или выраженные внутриспинальные или внутримозговые изменения сосудов; нарушение функции почек с КК менее 15 мл/мин, а также применение у пациентов, находящихся на диализе; возраст до 18 лет (данные о применении препарата отсутствуют); беременность (данные о применении препарата отсутствуют); период грудного вскармливания (данные о применении препарата отсутствуют); одновременное применение с любыми другими антикоагулянтными препаратами, включая нефракционированный гепарин (НФГ), низкомолекулярные гепарины (НМГ) (в т.ч. эноксапарин, далтепарин), производные гепарина (в т.ч. фондапаринукс), пероральные антикоагулянты (в т.ч. варфарин, ривароксабан, дабигатран), за исключением тех ситуаций, когда пациент переводится на терапию или с терапии апиксабаном или если нефракционированный гепарин назначается в дозах, необходимых для поддержания проходимости центрального венозного или артериального катетера; врожденный дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция. Применение при беременности и кормлении грудью Данных о применении апиксабана у беременных женщин нет. Во время доклинических исследований не обнаружено прямых или косвенных отрицательных эффектов в отношении репродуктивной функции. Применение апиксабана при беременности противопоказано. т сведений о выведении апиксабана или его метаболитов с грудным молоком у человека. Согласно имеющимся данным исследований на животных апиксабан выделяется с грудным молоком. В исследованиях на крысах концентрация препарата в грудном молоке была во много раз выше таковой в плазме крови (Cmax примерно в 8 раз выше, AUC примерно в 30 раз выше), что может свидетельствовать об активном транспорте препарата в грудное молоко. Риск для младенцев, находящихся на грудном вскармливании, не может быть исключен. При необходимости применения препарата Эликвис® следует принять решение об отмене приема препарата или прекращении грудного вскармливания. Апиксабан не влиял на фертильность в исследованиях на животных. Применение при нарушениях функции печени Противопоказано применение препарата при заболеваниях печени, сопровождающихся нарушениями в системе свертывания крови и клинически значимым риском развития кровотечений; у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью. Следует соблюдать осторожность при приеме препарата Эликвис® пациентами с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (класса A или B по классификации Чайлд-Пью), при этом коррекции дозы не требуется. Применение при нарушениях функции почек Противопоказано применение препарата при нарушении функции почек с КК менее 15 мл/мин, а также применение у пациентов, находящихся на диализе. Для лечения ТГВ, лечения ТЭЛА и профилактики рецидивирующих ТГВ и ТЭЛА (лВТЭ) апиксабан у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК 15–29 мл/мин) следует применять с осторожностью. Применение у детей Противопоказан в возрасте до 18 лет. Применение у пожилых пациентов Коррекции дозы препарата у пациентов пожилого возраста не требуется. Применение и дозы Препарат Эликвис® принимают внутрь, независимо от приема пищи. В случае пропуска приема препарат следует принять как можно скорее, а в дальнейшем продолжить прием 2 раза/сут в соответствии с исходной схемой. Для пациентов, которые не могут проглотить таблетку целиком, таблетку препарата Эликвис® можно измельчить и развести в воде или 5% водной декстрозе (5ДВ) или яблочном соке или смешать с яблочным пюре и незамедлительно принять внутрь. В качестве альтернативы таблетку препарата Эликвис® можно измельчить и развести в 60 мл воды или 5ДВ и незамедлительно ввести полученную суспензию через назогастральный зонд. Лекарственное вещество в измельченных таблетках препарата Эликвис® сохраняет стабильность в воде, 5ДВ, яблочном соке и яблочном пюре до 4 ч. После планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава: 2.5 мг 2 раза/сут (первый прием через 12-24 ч после оперативного вмешательства). При принятии решения о времени начала терапии врачам следует принять во внимание потенциальный положительный эффект от ранней антикоагулянтной терапии в профилактике венозной тромбоэмболии наравне с риском развития постоперационного кровотечения. У пациентов, перенесших эндопротезирование тазобедренного сустава, рекомендуемая длительность терапии составляет от 32 до 38 дней, коленного сустава - от 10 до 14 дней. Пациенты с фибрилляцией предсердий: по 5 мг 2 раза/сут. Дозу препарата снижают до 2.5 мг 2 раза/сут при наличии сочетания двух или более из следующих характеристик – возраст 80 лет и старше, масса тела 60 кг и менее или концентрация креатинина в плазме крови 1.5 мг/дл (133 мкмоль/л). Терапию следует продолжать длительное время. Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ), тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА): по 10 мг 2 раза/сут в течение 7 дней, затем 5 мг 2 раза/сут. Продолжительность лечения определяется индивидуально с учетом соотношения ожидаемой пользы и риска возникновения клинически значимых кровотечений. Решение о длительности терапии должно основываться на оценке наличия и обратимости факторов, предрасполагающих к рецидивированию (т.е. предшествующее хирургическое вмешательство, травма, период иммобилизации и т.д.), а также проявлений ТГВ и/или ТЭЛА, составляя, как минимум, 3 месяца. Профилактика рецидивов тромбоза глубоких вен (ТГВ), тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА): по 2.5 мг 2 раза/сут после, как минимум, 6 месяцев лечения тромбоза глубоких вен или ТЭЛА апиксабаном в дозе 5 мг 2 раза/сут или другим антикоагулянтом Для пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени применимы следующие рекомендации: не требуется коррекции дозы при применении апиксабана для профилактики ТГВ у пациентов после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава, для лечения ТГВ, для лечения ТЭЛА и профилактики рецидивов тромбоза глубоких вен, ТЭЛА; при применении апиксабана у пациентов с фибрилляцией предсердий и концентрацией креатинина 1.5 мг/дл (133 мкмоль/л) в плазме крови, в сочетании с возрастом 80 лет или массой тела 60 кг требуется снижение дозы препарата, как описано выше. При отсутствии соответствия другим критериям для снижения дозы (возраст, масса тела) коррекции терапии не требуется. У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (с КК 15-29 мл/мин) применимы следующие рекомендации: апиксабан следует применять с осторожностью для профилактики ТГВ у пациентов после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава, для лечения ТГВ, для лечения ТЭЛА и профилактика рецидивов тромбоза глубоких вен, ТЭЛА; у пациентов с фибрилляцией предсердий следует применять дозу апиксабана 2.5 мг 2 раза/сут. Нет данных о применении апиксабана у пациентов с КК < 15 мл/мин, а также у пациентов, находящихся на диализе. В связи с этим применение препарата Эликвис® у таких пациентов противопоказано. Препарат Эликвис® противопоказан у пациентов с заболеваниями печени, сопровождающимися нарушениями в системе свертывания крови и клинически значимым риском развития кровотечений. Применение препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью противопоказано. Следует соблюдать осторожность при приеме препарата Эликвис® пациентами с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (класса A или B по классификации Чайлд-Пью), при этом коррекции дозы не требуется. Из клинических исследований были исключены пациенты, у которых отмечали повышение активности печеночных ферментов АЛТ/АСТ в 2 раза выше ВГН или общего билирубина в 1.5 и более раз выше ВГН. В связи с этим следует с осторожностью применять апиксабан у пациентов этой группы. Следует оценить функцию печени до начала терапии препаратом Эликвис®. Коррекции дозы препарата у пациентов пожилого возраста не требуется (исключение составляют пациенты, указанные в пункте "Применение при фибрилляции предсердий"). Коррекции дозы в зависимости от массы тела пациента не требуется (исключение составляют пациенты, указанные в пункте "Применение при фибрилляции предсердий"). Коррекции дозы препарата в зависимости от пола пациента не требуется. Коррекции дозы препарата в зависимости от расы или этнического происхождения пациента не требуется. Переход с или на терапию парентеральными антикоагулянтами Перевод с парентеральных антикоагулянтов на препарат Эликвис® и наоборот можно проводить в момент следующего запланированного приема отменяемого препарата (при этом очередная доза отменяемого препарата не принимается). Переход с или на варфарин или другие антагонисты витамина К Перевод пациентов с терапии варфарином или другими антагонистами витамина К на терапию препаратом Эликвис® следует проводить при значении МНО у пациента ниже 2.0. При переводе пациентов с терапии препаратом Эликвис® на варфарин или другие антагонисты витамина К следует продолжать терапию препаратом Эликвис® в течение 48 ч после приема первой дозы варфарина или других антагонистов витамина К. Через 48 ч следует проконтролировать МНО перед приемом следующей дозы препарата Эликвис®. Совместный прием варфарина (или другого антагониста витамина К) и препарата Эликвис® следует продолжать до достижения МНО 2.0. При достижении МНО 2.0 прием препарата Эликвис® следует прекратить. Кардиоверсия Пациенты с фибрилляцией предсердий, которым требуется проведение кардиоверсии, могут начать или продолжить применение препарата Эликвис®. Пациентам, не проходившим лечение антикоагулянтами, перед проведением кардиоверсии необходимо назначить, по крайней мере, 5 доз препарата Эликвис® по 5 мг 2 раза/сут (по 2.5 мг 2 раза/сут для пациентов, которым требуется уменьшение дозы) для достижения адекватной антикоагуляции. В случае если проведение кардиоверсии требуется до назначения 5 доз препарата Эликвис®, необходимо принять нагрузочную дозу в 10 мг c последующим приемом 5 мг 2 раза/сут. Следует уменьшить нагрузочную дозу до 5 мг с последующим приемом 2.5 мг 2 раза/сут, если пациент подходит под категорию для снижения дозы. Необходимо принять нагрузочную дозу, по крайней мере, за 2 ч до проведения кардиоверсии. Перед проведением кардиоверсии необходимо получить подтверждение о надлежащем приеме препарата Эликвис®. При принятии решения о назначении и продолжительности лечения необходимо опираться на установленные рекомендации по применению антикоагулянтов у пациентов, которым требуется проведение кардиоверсии. При временном перерыве в лечении препаратом (случайном или преднамеренном) возрастает риск тромбоза. Пациенты должны быть проинструктированы о необходимости избегать перерывов в лечении препаратом. При временном прекращении антикоагулянтной терапии по любым причинам она должна быть возобновлена как можно скорее. Побочные эффекты и передозировка Частыми нежелательными реакциями были кровотечение, кровоподтек, носовое кровотечение и гематома (см. профиль побочных реакций и их частоту по показаниям ниже). Под частотой побочных реакций понимается: часто ( 1/100, < 1/10), нечасто ( 1/1000, < 1/100), редко ( 1/10 000, < 1/1000). Профилактика ВТЭ у пациентов после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава Со стороны крови и лимфатической системы: часто - анемия; нечасто - тромбоцитопения. Со стороны иммунной системы: редко - гиперчувствительность, аллергический отек и анафилаксия; нечасто - кожный зуд. Со стороны органа зрения: редко - кровоизлияния в ткани глазного яблока (в т.ч. кровоизлияние в конъюнктиву). Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - гематомы, кровотечения; нечасто - артериальная гипотензия (в т.ч. гипотензия во время процедуры). Со стороны дыхательной системы: нечасто - носовое кровотечение; редко - кровохарканье. Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота; нечасто - желудочно-кишечное кровотечение, наличие неизмененной крови в кале; редко - ректальное кровотечение, кровотечение из десен. Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - повышение активности трансаминаз, в т.ч. повышение активности АСТ, ГГТ, патологические изменения функциональных проб печени, повышение активности ЩФ в крови, повышение концентрации билирубина в крови. Со стороны костно-мышечной системы: редко - мышечное кровоизлияние. Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - гематурия. Прочие: часто - закрытая травма; нечасто - кровоизлияния и кровотечение после выполнения инвазивных процедур (в т.ч. гематома после процедуры, кровотечение из послеоперационной раны, гематома в области пункции сосуда и в месте установки катетера), наличие отделяемого из раны, кровоизлияние в области разреза (в т.ч. гематома в области разреза), кровотечение во время оперативного вмешательства. Профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с НКФП с одним или более факторами риска Со стороны иммунной системы: нечасто - гиперчувствительность, аллергический отек и анафилаксия, нечасто - кожный зуд. Со стороны нервной системы: нечасто - внутричерепные кровоизлияния. Со стороны органа зрения: часто - кровоизлияния в ткани глазного яблока (в т.ч. кровоизлияние в конъюнктиву). Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - кровотечения, гематомы; нечасто - кровотечение в брюшную полость. Со стороны дыхательной системы: часто - носовое кровотечение; нечасто - кровохарканье; редко - кровотечения из дыхательных путей. Со стороны пищеварительной системы: часто - желудочно-кишечное кровотечение, ректальное кровотечение, кровотечение из десен; нечасто - геморроидальное кровотечение, наличие неизмененной крови в кале, кровотечение в ротовую полость; редко - ретроперитонеальное кровоизлияние. Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожная сыпь. Со стороны мочевыделительной системы: часто - гематурия. Со стороны репродуктивной системы: нечасто - межменструальные вагинальные кровотечения, урогенитальные кровотечения. Реакции в месте введения: нечасто - кровотечение в месте введения. Лабораторные показатели: нечасто - положительная реакция при анализе кала на скрытую кровь. Прочие: часто - закрытая травма; нечасто - травматическое кровотечение, кровотечение после проведения процедуры, кровоизлияние в области разреза. Лечение ТГВ, ТЭЛА и профилактика рецидивирующих ТГВ и ТЭЛА Со стороны иммунной системы: нечасто - кожный зуд*. Со стороны нервной системы: редко – внутричерепные кровоизлияния. Со стороны органа зрения: нечасто - кровоизлияния в ткани глазного яблока (в т.ч. кровоизлияние в конъюнктиву). Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто – кровотечения, гематомы. Со стороны дыхательной системы: часто – носовое кровотечение; нечасто - кровохарканье; редко - кровоизлияние из дыхательных путей. Со стороны пищеварительной системы: часто - желудочно-кишечное кровотечение, ректальное кровотечение, кровотечение из десен; нечасто - наличие неизмененной крови в кале. Со стороны мочевыделительной системы: часто – гематурия. Со стороны репродуктивной системы: нечасто – межменструальные вагинальные, урогенитальные кровотечения. Лабораторные показатели: нечасто – положительная реакция при анализе кала на скрытую кровь. Прочие: часто - закрытая травма; нечасто - травматическое кровотечение, кровотечение после проведения процедуры, кровоизлияние в области разреза. Применение препарата Эликвис® может быть связано с повышенным риском развития кровотечений (в т.ч. скрытых) из любого органа или ткани, что в свою очередь может приводить к развитию постгеморрагической анемии. Симптомы, признаки и тяжесть будут варьироваться в зависимости от источника кровотечения и степени или распространенности кровотечения. Не отмечали случаев генерализованного кожного зуда в исследовании CV185057 (длительная профилактика ВТЭ). Фармокологическое действие и фармакокинетика Апиксабан представляет собой мощный прямой ингибитор FXa, обратимо и селективно блокирующий активный центр фермента. Препарат предназначен для перорального применения. Для реализации антитромботической активности апиксабана не требуется наличия антитромбина III. Апиксабан ингибирует свободный и связанный FXa, а также активность протромбиназы. Апиксабан не оказывает непосредственного прямого влияния на агрегацию тромбоцитов, но опосредованно ингибирует агрегацию тромбоцитов, индуцированную тромбином. За счет ингибирования активности FXa апиксабан предотвращает образование тромбина и тромбов. В результате подавления FXa изменяются значения показателей системы свертывания крови: удлиняется протромбиновое время, АЧТВ и происходит увеличение МНО. Изменения этих показателей при применении препарата в терапевтической дозе незначительны и в большой степени вариабельны. Поэтому использование их с целью оценки фармакодинамической активности апиксабана не рекомендуется. В тесте генерации тромбина апиксабан снижал эндогенный тромбиновый потенциал - показатель образования тромбина в плазме крови человека. Ингибирование апиксабаном активности FXa доказано с помощью хромогенного теста с использованием гепарина Rotachrom. Изменение анти-FXa активности прямо пропорционально повышению концентрации апиксабана в плазме крови, при этом максимальные значения активности наблюдаются при достижении максимальной концентрации апиксабана в плазме крови. Линейная зависимость между концентрацией и анти-FXa активностью апиксабана регистрируется в широком диапазоне терапевтических доз препарата. Изменения анти-FXa активности при изменении дозы и концентрации апиксабана более выражены и менее вариабельны, чем показатели свертывания крови. В таблице 1 показаны предполагаемые равновесные концентрации и анти-FXa активность при применении препарата апиксабан по каждому из показаний. У пациентов, получающих апиксабан после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава, отношение максимального и минимального уровня анти-FXа активности в интервале между приемом доз препарата не превышает 1.6. У пациентов, получающих апиксабан по поводу профилактики инсульта и системной тромбоэмболии при неклапанной фибрилляции предсердий, данное отношение составляет менее 1.7, а у пациентов, получающих апиксабан по поводу лечения тромбоза глубоких вен и профилактики рецидивов тромбозов глубоких вен - менее 2.2. Фармакокинетика Всасывание При применении апиксабана в дозах до 10 мг его абсолютная биодоступность достигает 50%. Апиксабан быстро всасывается из ЖКТ, Cmax достигается в течение 3-4 ч после перорального приема. Прием пищи не оказывает влияния на значения AUC или Cmax апиксабана. Фармакокинетика апиксабана для доз до 10 мг имеет линейный характер. При приеме апиксабана в дозах выше 25 мг отмечается ограничение всасывания препарата, что сопровождается снижением его биодоступности. Показатели метаболизма апиксабана характеризуются низкой или умеренной меж- и внутрииндивидуальной вариабельностью (соответствующие значения коэффициента вариации составляют приблизительно 20% и 30% соответственно). После перорального приема апиксабана в дозе 10 мг в виде 2 измельченных таблеток по 5 мг, разведенных в 30 мл воды, экспозиция препарата была сопоставима с таковой после перорального приема 2 целых таблеток апиксабана по 5 мг. После перорального приема апиксабана в дозе 10 мг в виде 2 измельченных таблеток по 5 мг с 30 г яблочного пюре значения Cmax и AUC были на 21% и 16% соответственно ниже, чем после приема 2 целых таблеток по 5 мг. После введения через назогастральный зонд измельченной таблетки апиксабана в дозе 5 мг, разведенной в 60 мл 5% водного раствора декстрозы (5ДВ), экспозиция апиксабана была сопоставима с таковой, наблюдавшейся в других клинических исследованиях с участием здоровых добровольцев, получивших однократную дозу апиксабана 5 мг внутрь в виде таблетки. Распределение Связывание апиксабана с белками плазмы крови человека составляет приблизительно 87%, Vss - приблизительно 21 л. Метаболизм и выведение Приблизительно 25% принятой дозы выводится в виде метаболитов. Основной путь выведения - через кишечник. Почечная экскреция апиксабана составляет приблизительно 27% от его общего клиренса. Общий клиренс апиксабана составляет приблизительно 3.3 л/ч, T1/2 - около 12 ч. О-деметилирование и гидроксилирование по 3-оксопиперидиниловому остатку являются основными путями биотрансформации апиксабана. Апиксабан преимущественно метаболизируется с участием изофермента CYP3A4/5, в меньшей степени - изоферментов CYP1A2, 2С8, 2С9, 2С19 и 2J2. Неизмененный апиксабан является основным веществом, циркулирующим в плазме крови человека, активные циркулирующие в кровотоке метаболиты отсутствуют. Кроме того, апиксабан является субстратом транспортных белков, Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Фармакокинетика в особых клинических случаях Нарушение функции почек не оказывает влияния на Cmax апиксабана. Однако отмечалось повышение концентрации апиксабана, коррелировавшее со степенью снижения функции почек, оценивавшейся по значениям КК. У лиц с нарушением функции почек легкой (КК от 51 мл/мин до 80 мл/мин), средней (КК от 30 мл/мин до 50 мл/мин) и тяжелой (КК от 15 мл/мин до 29 мл/мин) степени, значения AUC апиксабана в плазме крови возрастали на 16%, 29% и 44% соответственно, по сравнению с лицами, имевшими нормальные значения КК. При этом нарушение функции почек не оказывало очевидного влияния на взаимосвязь между концентрацией апиксабана в плазме крови и его анти-FXa активностью. Исследования апиксабана у пациентов с КК менее 15 мл/мин или находящихся на диализе не проводились. Нарушение функции печени. Исследования апиксабана при тяжелой печеночной недостаточности и активной патологии гепатобилиарной системы не проводились. Не было выявлено значимых изменений параметров фармакокинетики и фармакодинамики при однократном приеме апиксабана в дозе 5 мг у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени выраженности (классы A и B по классификации Чайлд-Пью соответственно) по сравнению со здоровыми добровольцами. Изменения анти-FXa активности и МНО у больных с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести и здоровых добровольцев были сопоставимы. У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) отмечались более высокие значения концентрации препарата в плазме крови, чем у более молодых пациентов: среднее значение AUC было приблизительно на 32% выше. Пол. Экспозиция апиксабана у женщин была на 18% выше, чем у мужчин. Раса и этническое происхождение. Результаты, полученные в рамках исследований 1 фазы, свидетельствуют об отсутствии значимых различий фармакокинетики апиксабана между представителями европеоидной, монголоидной и негроидной рас. Результаты анализов фармакокинетики в различных популяциях, выполненных в рамках исследований, включавших пациентов, получавших апиксабан после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава, соответствуют результатам исследований 1 фазы. Масса тела. У пациентов с массой тела более 120 кг концентрация апиксабана в плазме крови была приблизительно на 30% ниже, чем у пациентов с массой тела от 65 кг до 85 кг; у пациентов с массой тела менее 50 кг данный показатель был приблизительно на 30% выше. Зависимость параметров фармакокинетики и фармакодинамики Зависимость между параметрами фармакокинетики и фармакодинамики (в т.ч. анти-FXa активности, MHO, протромбинового времени, АЧТВ) апиксабана и его концентрацией в плазме крови была изучена для широкого диапазона доз препарата (от 0.5 мг до 50 мг). Было показано, что зависимость между концентрацией апиксабана и активностью FXa наилучшим образом описывается с использованием линейной модели. Зависимость параметров фармакокинетики и фармакодинамики апиксабана, оценивавшаяся у пациентов, получавших апиксабан в клинических исследованиях 2 и 3 фазы, соответствовала таковой у здоровых добровольцев. Особые указания Риск развития кровотечений Как и в случае других антикоагулянтов, пациентов, получающих препарат Эликвис®, необходимо тщательно наблюдать на предмет признаков кровотечения. При состояниях с высоким риском развития кровотечений препарат рекомендуется применять с осторожностью. Применение препарата Эликвис® следует прекратить при развитии тяжелого кровотечения. Хотя терапия апиксабаном не требует постоянного мониторинга его концентрации в крови, иногда может быть целесообразным проведение калиброванного количественного анализа анти-Xa-факторной активности в тех исключительных случаях, когда данные о воздействии апиксабана могут способствовать принятию клинических решений, например, при передозировке и экстренном оперативном вмешательстве. Не рекомендуется применение препарата при заболеваниях печени, сопровождающихся нарушениями в системе свертывания крови и клинически значимым риском развития кровотечений. Необходимо прекратить применение препарата при появлении тяжелого кровотечения. При возникновении осложнения в виде кровотечения терапия препаратом должна быть остановлена; также необходимо установить источник кровотечения. Среди возможных вариантов остановки кровотечения могут быть рассмотрены хирургический гемостаз или трансфузия свежезамороженной плазмы, при жизнеугрожающих состояниях, которые невозможно контролировать с помощью вышеперечисленных методов, можно рассмотреть возможность введения концентрата протромбинового комплекса (КПК) или рекомбинантного фактора свертывания крови VIIа. У здоровых добровольцев обратимость фармакодинамических эффектов препарата Эликвис® по результатам теста генерации тромбина наблюдалась после инфузии КПК, содержащего 4 фактора свертывания крови. Однако опыт клинического применения КПК, содержащего 4 фактора свертывания крови, с целью остановки кровотечения у пациентов, получающих препарат Эликвис®, отсутствует. Опыт применения рекомбинантного фактора VIIa у пациентов, получающих терапию апиксабаном, на данный момент нет. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении апиксабана с НПВП (в т.ч. с ацетилсалициловой кислотой) в связи с тем, что данные препараты увеличивают риск развития кровотечений. Одновременное применение препарата Эликвис® и ацетилсалициловой кислоты (АСК) у пожилых пациентов требует осторожности ввиду потенциально более высокого риска кровотечения. У пациентов с фибрилляцией предсердий и состояниями, требующими применения моно или двойной антиагрегантной терапии, необходимо провести тщательную оценку риска и пользы перед назначением апиксабана. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами, влияющими на гемостаз В связи с высоким риском возникновения кровотечения одновременное применение с любыми другими антикоагулянтами противопоказано. Одновременное применение препарата Эликвис® с антиагрегантами повышает риск кровотечения. Терапию у пациентов, одновременно получающих НПВП, включая АСК, необходимо проводить с осторожностью. После операции не рекомендуется применять одновременно с препаратом Эликвис® другие ингибиторы агрегации тромбоцитов. У пациентов с фибрилляцией предсердий и состояниями, требующими антиагрегантной терапии одним или двумя препаратами, необходимо провести тщательную оценку соотношения потенциальных пользы и риска до начала одновременной терапии с препаратом Эликвис®. В клиническом исследовании с участием пациентов с фибрилляцией предсердий одновременное применение АСК приводило к повышению риска развития больших кровотечений и на фоне приема апиксабана и на фоне приема варфарина. В этом клиническом исследовании сочетанная терапия двумя антиагрегантами применялась редко. Применение тромболитических средств для лечения острого ишемического инсульта Опыт применения тромболитических средств для лечения острого ишемического инсульта у пациентов, получающих апиксабан, весьма ограничен. Пациенты с искусственными клапанами сердца Безопасность и эффективность препарата у пациентов с искусственными клапанами сердца с фибрилляцией предсердий и без нее не изучалась. Применение препарата Эликвис® для этой группы пациентов не рекомендуется. Хирургические и инвазивные процедуры Применение препарата Эликвис® следует прекратить не менее чем за 48 ч до плановой операции или инвазивной процедуры со средним или высоким риском кровотечения. Сюда относятся вмешательства, при которых вероятность клинически значимого кровотечения не исключена или для которых риск кровотечения неприемлем. Применение препарата Эликвис® следует прекратить не менее чем за 24 ч до плановой операции или инвазивной процедуры с низким риском кровотечения. Сюда относятся вмешательства, при которых ожидается минимальное, некритическое по локализации или легко контролируемое кровотечение. Если операцию или инвазивную процедуру нельзя откладывать, их нужно проводить с надлежащей осторожностью, учитывая повышенный риск кровотечения. Следует соотнести риск кровотечения и необходимость экстренного вмешательства. При неклапанной фибрилляции предсердий обычно не требуется применение "терапии моста" в течение 24-48 ч после отмены апиксабана перед хирургическими вмешательствами. После инвазивной процедуры или хирургического вмешательства применение препарата Эликвис® следует возобновить как можно скорее при условии, что это допускает клиническая ситуация и установился достаточный гемостаз (информация о кардиоверсии приведена в разделе "Режим дозирования"). Временное прекращение терапии Прекращение применения антикоагулянтов, включая препарат Эликвис®, по причине активного кровотечения, плановой операции или инвазивной процедуры увеличивает для пациента риск тромбоза. Перерывов в лечении следует избегать, и если по какой-либо причине требуется временное прекращение антикоагулянтной терапии препаратом Эликвис®, ее следует возобновить как можно скорее. Лечение ТГВ и ТЭЛА Не рекомендуется заменять терапию нефракционированным гепарином на препарат Эликвис® в период инициации терапии пациентов с ТЭЛА с нестабильной гемодинамикой, возможным проведением тромболизиса или тромбэктомии легочной артерии, т.к. безопасность и эффективность апиксабана в данных клинических ситуациях не установлены. Пациенты с онкологическими заболеваниями Эффективность и безопасность апиксабана при лечении ТГВ, лечении ТЭЛА и профилактике рецидивирующих ТГВ и ТЭЛА (лВТЭ) у пациентов с активно прогрессирующим злокачественным новообразованием не установлены. Пациенты с почечной недостаточностью Ограниченные клинические данные показывают, что у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК 15–29 мл/мин) увеличиваются концентрации апиксабана в плазме, что может повышать риск кровотечения. Для лечения ТГВ, лечения ТЭЛА и профилактики рецидивирующих ТГВ и ТЭЛА (лВТЭ) апиксабан у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК 15–29 мл/мин) следует применять с осторожностью. Для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с НФП, пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК 15–29 мл/мин) и пациентов с уровнем сывороточного креатинина 1.5 мг/дл (133 мкмоль/л) в сочетании с возрастом 80 лет или массой тела 60 кг доза апиксабана должна быть снижена до 2.5 мг 2 раза/сут. В связи с отсутствием опыта клинического применения апиксабана у пациентов с КК 15 мл/мин или находящихся на диализе прием апиксабана в этой группе пациентов не рекомендуется. Пожилые пациенты С возрастом риск кровотечения может повышаться. Также одновременное применение препарата Эликвис® и АСК у пожилых пациентов требует осторожности ввиду потенциально более высокого риска кровотечения. Масса тела При малой массе тела (60 кг) риск кровотечения может повышаться. Пациенты с печеночной недостаточностью Препарат Эликвис® противопоказан пациентам с заболеванием печени, связанным с коагулопатией и клинически значимым риском развития кровотечения. Препарат не рекомендуется принимать пациентам с тяжелым нарушением функции печени. Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести (стадия А или В по классификации Чайлд-Пью). Пациенты с повышенными уровнями печеночных ферментов АЛТ/АСТ > 2 × ВГН или общего билирубина 1.5 × ВГН были исключены из клинических исследований. Поэтому в данной популяции препарат Эликвис® следует применять с осторожностью. Перед началом применения препарата Эликвис® необходимо проверить биохимические показатели функции печени. Взаимодействие с ингибиторами цитохрома P450 и ингибиторами P-gp Не рекомендуется применение препарата Эликвис® у пациентов, получающих одновременно системное лечение мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина, такими как антимикотики группы азолов (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол) и ингибиторы протеазы ВИЧ (например, ритонавир). Эти препараты могут повысить экспозицию апксабана в 2 раза или выше в присутствии дополнительных факторов, которые также увеличивают экспозицию апиксабана (например, тяжелое нарушение функции почек). Взаимодействие с индукторами изофермента CYP3A4 и P-gp Одновременное применение препарата Эликвис® с мощными индукторами изофермента CYP3A4 и индукторами P-gp (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и препаратами зверобоя продырявленного) может также приводить к снижению концентрации апиксабана в плазме крови (примерно на 50%). В клиническом исследовании с участием пациентов с фибрилляцией предсердий отмечали снижение эффективности и повышенный риск кровотечений при одновременном применении апиксабана и мощных индукторов изофермента CYP3A4 и P-gp по сравнению с применением апиксабана в монотерапии. Следующие рекомендации применимы к пациентам, получающим системную терапию мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 и P-gp: с целью профилактики венозной тромбоэмболии у пациентов после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава, профилактики инсульта и системной тромбоэмболии при неклапанной фибрилляции предсердий, а также для профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА, апиксабан следует применять с осторожностью; для лечения ТГВ и ТЭЛА, апиксабан не следует применять, т.к. эффективность может быть снижена. Оперативные вмешательства, связанные с переломом шейки бедра Эффективность и безопасность апиксабана в клинических исследованиях у пациентов после оперативного вмешательства по поводу перелома шейки бедра не оценивались. Поэтому он не рекомендуется для данных пациентов. Лабораторные параметры Влияние механизма действия апиксабана на показатели свертываемости крови (например, протромбиновое время (ПВ), МНО и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ)) соответствовало ожидаемому. Наблюдавшиеся изменения этих показателей свертываемости крови при предполагаемой терапевтической дозе были невелики и имели существенную вариабельность. Информация о вспомогательных веществах Препарат Эликвис® содержит лактозу. Пациенты с редкими наследственными нарушениями, такими как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность lapp или глюкозо-галактозная мальабсорбция, не должны принимать препарат Эликвис®. Выполнение спинальной, эпидуральной анестезии или пункций у пациентов, получающих препарат Эликвис® При выполнении спинальной или эпидуральной анестезии либо диагностической пункции данных областей у пациентов, получающих антитромботические средства с целью профилактики тромбоэмболий, имеется риск развития эпидуральных или спинальных гематом, которые, в свою очередь могут являться причиной стойких или необратимых параличей. Данный риск может еще более возрастать при использовании установленного эпидурального катетера в послеоперационном периоде или при параллельном применении других лекарственных средств, влияющих на гемостаз. Установленные эпидуральные или субарахноидальные катетеры должны быть удалены как минимум за 5 ч до введения первой дозы препарата Эликвис®. Риск также может возрастать при травматичных или повторных эпидуральных или спинальных пункциях. Пациентов необходимо часто проверять на предмет проявлений и симптомов неврологического дефицита (например, онемение или слабость в ногах, дисфункция кишечника или мочевого пузыря). При обнаружении неврологического отклонения от нормы необходимо проведение срочной диагностики и лечения. До нейроаксиального вмешательства врачу следует проанализировать соотношение потенциальной пользы и риска для пациентов, которые получают антикоагулянтную терапию или будут получать ее для профилактики тромбоза. Клинический опыт применения апиксабана у пациентов с установленным интратекальным или эпидуральным катетером отсутствует. В случае необходимости данной ситуации, основываясь на фармакокинетических особенностях апиксабана, следует соблюдать интервал в 20-30 ч (т.е. 2 периода полувыведения) между последней принятой дозой апиксабана и удалением катетера, таким образом, как минимум одна доза апиксабана должна быть пропущена до удаления катетера. Следующую дозу апиксабана можно применять не ранее чем через 5 ч после извлечения катетера. Как и в случае со всеми новыми антикоагулянтными лекарственными препаратами, опыт применения апиксабана при нейроаксиальной блокаде ограничен, и поэтому в такой ситуации следует соблюдать исключительную осторожность. Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами Препарат Эликвис® не влияет или влияет несущественно на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами. Передозировка Симптомы: при передозировке возрастает риск кровотечений. В рамках контролируемых клинических исследований апиксабан принимался перорально здоровыми добровольцами в дозах до 50 мг/сут в течение от 3 до 7 дней (25 мг 2 раза/сут в течение 7 дней или 50 мг 1 раз/сут в течение 3 дней); клинически значимых нежелательных эффектов при этом не отмечалось. Лечение: в случае передозировки данного препарата можно рассмотреть вопрос о применении активированного угля. При введении здоровым добровольцам активированного угля через 2 и 6 ч после приема апиксабана в дозе 20 мг, AUC для апиксабана уменьшалась на 50% и 27% соответственно (Cmax не изменялась). T1/2 апиксабана уменьшался с 13.4 до 5.3 и 4.9 ч соответственно. Антидот неизвестен. Не ожидается, что применение гемодиализа при передозировке апиксабана будет эффективной мерой. Лекарственное взаимодействие Влияние других препаратов на фармакокинетику апиксабана Ингибиторы изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина Комбинация апиксабана с кетоконазолом (в дозе 400 мг 1 раз/сут), являющимся мощным ингибитором как изофермента CYP3A4, так и Р-гликопротеина, приводила к повышению среднего значения AUC апиксабана в 2 раза и среднего значения Cmax - в 1.6 раза. Не рекомендуется применение препарата Эликвис® у пациентов, получающих одновременно системное лечение мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина, такими как антимикотики группы азолов (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол) и ингибиторы протеазы ВИЧ (например, ритонавир). Препараты, не относящиеся к мощным ингибиторам изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина (например, дилтиазем, напроксен, кларитромицин, амиодарон, верапамил, хинидин), по-видимому, приведут к повышению концентрации апиксабана в плазме крови в меньшей степени. Коррекции дозы апиксабана при комбинировании с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 и/или Р-гликопротеина не требуется. Например, дилтиазем (умеренный ингибитор изофермента CYP3A4 и слабый ингибитор P-гликопротеина) в дозе 360 мг 1 раз/сут, приводил к повышению средних значений AUC апиксабана в 1.4 раза и средних значений Cmax – в 1.3 раза. Напроксен (ингибитор Р-гликопротеина, но не изофермента CYP3A4) при применении в дозе 500 мг у здоровых добровольцев вызывал повышение средних значений AUC и Cmax апиксабана в 1.5 и 1.6 раза соответственно. Кларитромицин (ингибитор P-гликопротеина и мощный ингибитор изофермента CYP3A4) в дозе 500 мг 2 раза/сут приводил к повышению средних значений AUC и Cmax апиксабана в 1.6 и 1.3 раза соответственно. Индукторы изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина Сочетание апиксабана с рифампицином (мощным индуктором изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина) приводило к снижению средних значений AUC и Cmax апиксабана приблизительно на 54% и 42% соответственно. По-видимому, сочетание апиксабана с другими мощными индукторами изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина (в частности, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или препаратами зверобоя продырявленного) может также приводить к снижению концентрации апиксабана в плазме крови (примерно на 50%). Коррекции дозы апиксабана при его комбинировании со средствами данной группы не требуется при назначении по показаниям: профилактика тромбоэмболии после эндопротезирования суставов, профилактика инсультов и системной тромбоэмболии при неклапанной фибрилляции предсердий и профилактика рецидивов тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии, однако комбинировать данные средства следует с осторожностью. Во время применения для лечения ТГВ и ТЭЛА совместное применение апиксабана и мощных индукторов изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина не рекомендуется, т.к. при этом эффективность может быть снижена. Антикоагулянты, ингибиторы агрегации тромбоцитов и НПВП В связи с высоким риском возникновения кровотечения одновременное применение с любыми другими антикоагулянтами противопоказано. После совместного введения эноксапарина (однократно в дозе 40 мг) и апиксабана (однократно в дозе 5 мг) отмечался аддитивный эффект данных средств на активность FXa. Признаков фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия апиксабана с ацетилсалициловой кислотой (в дозе 325 мг 1 раз/сут) у здоровых людей отмечено не было. Комбинирование апиксабана с клопидогрелом (в дозе 75 мг 1 раз/сут) или сочетанием клопидогрела (75 мг) и ацетилсалициловой кислоты (162 мг 1 раз/сут) или прасугрела (60 мг с последующей дозой 10 мг 1 раз/сут) в 1 фазе клинического исследования не приводило к увеличению времени кровотечения или более выраженному угнетению агрегации тромбоцитов по сравнению с применением этих антиагрегантов в качестве монотерапии. Повышение показателей системы свертывания крови (протромбинового времени, MHO и АЧТВ) соответствовало эффектам апиксабана при применении в монотерапии. Напроксен (500 мг), который является ингибитором P-гликопротеина, увеличивает средние значения AUC и Cmax апиксабана в 1.5 и 1.6 раза соответственно. При приеме апиксабана наблюдалось соответствующее повышение показателей свертываемости крови. Не наблюдалось никаких изменений влияния напроксена на агрегацию тромбоцитов, индуцированную арахидоновой кислотой, а также не отмечено клинически значимого увеличения длительности кровотечения после совместного применения апиксабана и напроксена. Несмотря на эти данные, у отдельных пациентов может наблюдаться более выраженный фармакодинамический ответ после совместного применения апиксабана с другими антиагрегантами. Препарат Эликвис® следует с осторожностью применять одновременно с НПВП (включая ацетилсалициловую кислоту), т.к. эти лекарственные препараты обычно повышают риск кровотечения. Отмечалось статистически значимое повышение риска больших кровотечений по критериям Международного общества по тромбозу и гемостазу (International Society on Thrombosis and Haemostasis - ISTH) при применении тройной терапии апиксабаном, ацетилсалициловой кислотой (АСК) и клопидогрелом в клиническом исследовании у пациентов с острым коронарным синдромом с высоким риском тромбоза и несколькими сопутствующими сердечными и несердечными заболеваниями. Не рекомендуется одновременно применять препараты, действие которых может быть связано с развитием серьезных кровотечений, таких как: тромболитические лекарственные средства, антагонисты рецепторов гликопротеинов IIb/IIIa, тиенопиридины (например, клопидогрел), дипиридамол, декстран и сульфинпиразон. Комбинирование с другими лекарственными средствами Не было выявлено клинически значимого фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия апиксабана с атенололом или фамотидином. Комбинирование апиксабана (в дозе 10 мг) с атенололом (в дозе 100 мг) не приводило к развитию клинически значимых изменений параметров фармакокинетики апиксабана, однако оно сопровождалось снижением средних значений AUC и Cmax апиксабана на 15% и 18% соответственно по сравнению с режимом монотерапии. Назначение апиксабана (в дозе 10 мг) с фамотидином (в дозе 40 мг) не оказывало влияния на значения AUC или Cmax апиксабана. Условия хранения и отпуска из аптек по рецепту Регистрационные данные Международное непатентованное название Форма выпуска Состав. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, круглые, двояковыпуклые, с гравировкой "893" на одной стороне и "2 1/2" на другой стороне. 1 таб. апиксабан 2.5 мг Вспомогательные вещества: лактоза - 50.25 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 41 мг, кроскармеллоза натрия - 4 мг, натрия лаурилсульфат - 1 мг, магния стеарат - 1.25 мг. Состав пленочной оболочки: Опадрай II Желтый - 4мг (гипромеллоза 15 cps - 1.48мг, лактозы моногидрат - 1.24мг, титана диоксид - 0.8мг, триацетин - 0.32мг, краситель железа оксид желтый - 0.16 мг). АТХ: B01AF02 Apixaban) Регистрация Лекарственное средство ЛП-001475 от 03.02.12 Владелец рег.удостоверения.PFIZER, Inc. (США) Производитель: BRISTOL-MYERS SQUIBB Manufacturing Company (Пуэрто-Рико)Представительство:ПФАЙЗЕР ИННОВАЦИИ ООО (Россия) Фармгруппа: Антикоагулянт прямого действия - селективный ингибитор фактора свертывания крови Xa (FXa)

Эликвис таб. п/о 5мг №20

Показания профилактика венозной тромбоэмболии у пациентов после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава; профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НКФП), имеющих один или несколько факторов риска (таких как инсульт или транзиторная ишемическая атака в анамнезе, возраст 75 лет и старше, артериальная гипертензия, сахарный диабет, сопровождающаяся симптомами хроническая сердечная недостаточность (ФК II и выше по классификации NYHA)). Исключение составляют пациенты с тяжелым и умеренно выраженным митральным стенозом или с искусственными клапанами сердца; лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ), тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА. Противопоказания повышенная чувствительность к апиксабану или любому компоненту препарата; активное клинически значимое кровотечение; заболевания печени, сопровождающиеся нарушениями в системе свертывания крови и клинически значимым риском развития кровотечений; заболевания или состояния, характеризующиеся значимым риском большого кровотечения: существующее в настоящее время или недавнее обострение язвенной болезни ЖКТ; наличие злокачественного новообразования с высоким риском кровотечения; недавнее повреждение головного или спинного мозга; недавно перенесенное оперативное вмешательство на головном или спинном мозге, а также на органе зрения; недавно перенесенный геморрагический инсульт; установленное или подозреваемое варикозное расширение вен пищевода; артериовенозная мальформация; аневризма сосудов или выраженные внутриспинальные или внутримозговые изменения сосудов; нарушение функции почек с КК менее 15 мл/мин, а также применение у пациентов, находящихся на диализе; возраст до 18 лет (данные о применении препарата отсутствуют); беременность (данные о применении препарата отсутствуют); период грудного вскармливания (данные о применении препарата отсутствуют); одновременное применение с любыми другими антикоагулянтными препаратами, включая нефракционированный гепарин (НФГ), низкомолекулярные гепарины (НМГ) (в т.ч. эноксапарин, далтепарин), производные гепарина (в т.ч. фондапаринукс), пероральные антикоагулянты (в т.ч. варфарин, ривароксабан, дабигатран), за исключением тех ситуаций, когда пациент переводится на терапию или с терапии апиксабаном или если нефракционированный гепарин назначается в дозах, необходимых для поддержания проходимости центрального венозного или артериального катетера; врожденный дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция. Применение при беременности и кормлении грудью Данных о применении апиксабана у беременных женщин нет. Во время доклинических исследований не обнаружено прямых или косвенных отрицательных эффектов в отношении репродуктивной функции. Применение апиксабана при беременности противопоказано. т сведений о выведении апиксабана или его метаболитов с грудным молоком у человека. Согласно имеющимся данным исследований на животных апиксабан выделяется с грудным молоком. В исследованиях на крысах концентрация препарата в грудном молоке была во много раз выше таковой в плазме крови (Cmax примерно в 8 раз выше, AUC примерно в 30 раз выше), что может свидетельствовать об активном транспорте препарата в грудное молоко. Риск для младенцев, находящихся на грудном вскармливании, не может быть исключен. При необходимости применения препарата Эликвис® следует принять решение об отмене приема препарата или прекращении грудного вскармливания. Апиксабан не влиял на фертильность в исследованиях на животных. Применение при нарушениях функции печени Противопоказано применение препарата при заболеваниях печени, сопровождающихся нарушениями в системе свертывания крови и клинически значимым риском развития кровотечений; у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью. Следует соблюдать осторожность при приеме препарата Эликвис® пациентами с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (класса A или B по классификации Чайлд-Пью), при этом коррекции дозы не требуется. Применение при нарушениях функции почек Противопоказано применение препарата при нарушении функции почек с КК менее 15 мл/мин, а также применение у пациентов, находящихся на диализе. Для лечения ТГВ, лечения ТЭЛА и профилактики рецидивирующих ТГВ и ТЭЛА (лВТЭ) апиксабан у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК 15–29 мл/мин) следует применять с осторожностью. Применение у детей Противопоказан в возрасте до 18 лет. Применение у пожилых пациентов Коррекции дозы препарата у пациентов пожилого возраста не требуется. Применение и дозы Препарат Эликвис® принимают внутрь, независимо от приема пищи. В случае пропуска приема препарат следует принять как можно скорее, а в дальнейшем продолжить прием 2 раза/сут в соответствии с исходной схемой. Для пациентов, которые не могут проглотить таблетку целиком, таблетку препарата Эликвис® можно измельчить и развести в воде или 5% водной декстрозе (5ДВ) или яблочном соке или смешать с яблочным пюре и незамедлительно принять внутрь. В качестве альтернативы таблетку препарата Эликвис® можно измельчить и развести в 60 мл воды или 5ДВ и незамедлительно ввести полученную суспензию через назогастральный зонд. Лекарственное вещество в измельченных таблетках препарата Эликвис® сохраняет стабильность в воде, 5ДВ, яблочном соке и яблочном пюре до 4 ч. После планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава: 2.5 мг 2 раза/сут (первый прием через 12-24 ч после оперативного вмешательства). При принятии решения о времени начала терапии врачам следует принять во внимание потенциальный положительный эффект от ранней антикоагулянтной терапии в профилактике венозной тромбоэмболии наравне с риском развития постоперационного кровотечения. У пациентов, перенесших эндопротезирование тазобедренного сустава, рекомендуемая длительность терапии составляет от 32 до 38 дней, коленного сустава - от 10 до 14 дней. Пациенты с фибрилляцией предсердий: по 5 мг 2 раза/сут. Дозу препарата снижают до 2.5 мг 2 раза/сут при наличии сочетания двух или более из следующих характеристик – возраст 80 лет и старше, масса тела 60 кг и менее или концентрация креатинина в плазме крови 1.5 мг/дл (133 мкмоль/л). Терапию следует продолжать длительное время. Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ), тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА): по 10 мг 2 раза/сут в течение 7 дней, затем 5 мг 2 раза/сут. Продолжительность лечения определяется индивидуально с учетом соотношения ожидаемой пользы и риска возникновения клинически значимых кровотечений. Решение о длительности терапии должно основываться на оценке наличия и обратимости факторов, предрасполагающих к рецидивированию (т.е. предшествующее хирургическое вмешательство, травма, период иммобилизации и т.д.), а также проявлений ТГВ и/или ТЭЛА, составляя, как минимум, 3 месяца. Профилактика рецидивов тромбоза глубоких вен (ТГВ), тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА): по 2.5 мг 2 раза/сут после, как минимум, 6 месяцев лечения тромбоза глубоких вен или ТЭЛА апиксабаном в дозе 5 мг 2 раза/сут или другим антикоагулянтом Для пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени применимы следующие рекомендации: не требуется коррекции дозы при применении апиксабана для профилактики ТГВ у пациентов после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава, для лечения ТГВ, для лечения ТЭЛА и профилактики рецидивов тромбоза глубоких вен, ТЭЛА; при применении апиксабана у пациентов с фибрилляцией предсердий и концентрацией креатинина 1.5 мг/дл (133 мкмоль/л) в плазме крови, в сочетании с возрастом 80 лет или массой тела 60 кг требуется снижение дозы препарата, как описано выше. При отсутствии соответствия другим критериям для снижения дозы (возраст, масса тела) коррекции терапии не требуется. У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (с КК 15-29 мл/мин) применимы следующие рекомендации: апиксабан следует применять с осторожностью для профилактики ТГВ у пациентов после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава, для лечения ТГВ, для лечения ТЭЛА и профилактика рецидивов тромбоза глубоких вен, ТЭЛА; у пациентов с фибрилляцией предсердий следует применять дозу апиксабана 2.5 мг 2 раза/сут. Нет данных о применении апиксабана у пациентов с КК < 15 мл/мин, а также у пациентов, находящихся на диализе. В связи с этим применение препарата Эликвис® у таких пациентов противопоказано. Препарат Эликвис® противопоказан у пациентов с заболеваниями печени, сопровождающимися нарушениями в системе свертывания крови и клинически значимым риском развития кровотечений. Применение препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью противопоказано. Следует соблюдать осторожность при приеме препарата Эликвис® пациентами с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (класса A или B по классификации Чайлд-Пью), при этом коррекции дозы не требуется. Из клинических исследований были исключены пациенты, у которых отмечали повышение активности печеночных ферментов АЛТ/АСТ в 2 раза выше ВГН или общего билирубина в 1.5 и более раз выше ВГН. В связи с этим следует с осторожностью применять апиксабан у пациентов этой группы. Следует оценить функцию печени до начала терапии препаратом Эликвис®. Коррекции дозы препарата у пациентов пожилого возраста не требуется (исключение составляют пациенты, указанные в пункте "Применение при фибрилляции предсердий"). Коррекции дозы в зависимости от массы тела пациента не требуется (исключение составляют пациенты, указанные в пункте "Применение при фибрилляции предсердий"). Коррекции дозы препарата в зависимости от пола пациента не требуется. Коррекции дозы препарата в зависимости от расы или этнического происхождения пациента не требуется. Переход с или на терапию парентеральными антикоагулянтами Перевод с парентеральных антикоагулянтов на препарат Эликвис® и наоборот можно проводить в момент следующего запланированного приема отменяемого препарата (при этом очередная доза отменяемого препарата не принимается). Переход с или на варфарин или другие антагонисты витамина К Перевод пациентов с терапии варфарином или другими антагонистами витамина К на терапию препаратом Эликвис® следует проводить при значении МНО у пациента ниже 2.0. При переводе пациентов с терапии препаратом Эликвис® на варфарин или другие антагонисты витамина К следует продолжать терапию препаратом Эликвис® в течение 48 ч после приема первой дозы варфарина или других антагонистов витамина К. Через 48 ч следует проконтролировать МНО перед приемом следующей дозы препарата Эликвис®. Совместный прием варфарина (или другого антагониста витамина К) и препарата Эликвис® следует продолжать до достижения МНО 2.0. При достижении МНО 2.0 прием препарата Эликвис® следует прекратить. Кардиоверсия Пациенты с фибрилляцией предсердий, которым требуется проведение кардиоверсии, могут начать или продолжить применение препарата Эликвис®. Пациентам, не проходившим лечение антикоагулянтами, перед проведением кардиоверсии необходимо назначить, по крайней мере, 5 доз препарата Эликвис® по 5 мг 2 раза/сут (по 2.5 мг 2 раза/сут для пациентов, которым требуется уменьшение дозы) для достижения адекватной антикоагуляции. В случае если проведение кардиоверсии требуется до назначения 5 доз препарата Эликвис®, необходимо принять нагрузочную дозу в 10 мг c последующим приемом 5 мг 2 раза/сут. Следует уменьшить нагрузочную дозу до 5 мг с последующим приемом 2.5 мг 2 раза/сут, если пациент подходит под категорию для снижения дозы. Необходимо принять нагрузочную дозу, по крайней мере, за 2 ч до проведения кардиоверсии. Перед проведением кардиоверсии необходимо получить подтверждение о надлежащем приеме препарата Эликвис®. При принятии решения о назначении и продолжительности лечения необходимо опираться на установленные рекомендации по применению антикоагулянтов у пациентов, которым требуется проведение кардиоверсии. При временном перерыве в лечении препаратом (случайном или преднамеренном) возрастает риск тромбоза. Пациенты должны быть проинструктированы о необходимости избегать перерывов в лечении препаратом. При временном прекращении антикоагулянтной терапии по любым причинам она должна быть возобновлена как можно скорее. Побочные эффекты и передозировка Частыми нежелательными реакциями были кровотечение, кровоподтек, носовое кровотечение и гематома (см. профиль побочных реакций и их частоту по показаниям ниже). Под частотой побочных реакций понимается: часто ( 1/100, < 1/10), нечасто ( 1/1000, < 1/100), редко ( 1/10 000, < 1/1000). Профилактика ВТЭ у пациентов после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава Со стороны крови и лимфатической системы: часто - анемия; нечасто - тромбоцитопения. Со стороны иммунной системы: редко - гиперчувствительность, аллергический отек и анафилаксия; нечасто - кожный зуд. Со стороны органа зрения: редко - кровоизлияния в ткани глазного яблока (в т.ч. кровоизлияние в конъюнктиву). Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - гематомы, кровотечения; нечасто - артериальная гипотензия (в т.ч. гипотензия во время процедуры). Со стороны дыхательной системы: нечасто - носовое кровотечение; редко - кровохарканье. Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота; нечасто - желудочно-кишечное кровотечение, наличие неизмененной крови в кале; редко - ректальное кровотечение, кровотечение из десен. Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - повышение активности трансаминаз, в т.ч. повышение активности АСТ, ГГТ, патологические изменения функциональных проб печени, повышение активности ЩФ в крови, повышение концентрации билирубина в крови. Со стороны костно-мышечной системы: редко - мышечное кровоизлияние. Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - гематурия. Прочие: часто - закрытая травма; нечасто - кровоизлияния и кровотечение после выполнения инвазивных процедур (в т.ч. гематома после процедуры, кровотечение из послеоперационной раны, гематома в области пункции сосуда и в месте установки катетера), наличие отделяемого из раны, кровоизлияние в области разреза (в т.ч. гематома в области разреза), кровотечение во время оперативного вмешательства. Профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с НКФП с одним или более факторами риска Со стороны иммунной системы: нечасто - гиперчувствительность, аллергический отек и анафилаксия, нечасто - кожный зуд. Со стороны нервной системы: нечасто - внутричерепные кровоизлияния. Со стороны органа зрения: часто - кровоизлияния в ткани глазного яблока (в т.ч. кровоизлияние в конъюнктиву). Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - кровотечения, гематомы; нечасто - кровотечение в брюшную полость. Со стороны дыхательной системы: часто - носовое кровотечение; нечасто - кровохарканье; редко - кровотечения из дыхательных путей. Со стороны пищеварительной системы: часто - желудочно-кишечное кровотечение, ректальное кровотечение, кровотечение из десен; нечасто - геморроидальное кровотечение, наличие неизмененной крови в кале, кровотечение в ротовую полость; редко - ретроперитонеальное кровоизлияние. Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожная сыпь. Со стороны мочевыделительной системы: часто - гематурия. Со стороны репродуктивной системы: нечасто - межменструальные вагинальные кровотечения, урогенитальные кровотечения. Реакции в месте введения: нечасто - кровотечение в месте введения. Лабораторные показатели: нечасто - положительная реакция при анализе кала на скрытую кровь. Прочие: часто - закрытая травма; нечасто - травматическое кровотечение, кровотечение после проведения процедуры, кровоизлияние в области разреза. Лечение ТГВ, ТЭЛА и профилактика рецидивирующих ТГВ и ТЭЛА Со стороны иммунной системы: нечасто - кожный зуд*. Со стороны нервной системы: редко – внутричерепные кровоизлияния. Со стороны органа зрения: нечасто - кровоизлияния в ткани глазного яблока (в т.ч. кровоизлияние в конъюнктиву). Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто – кровотечения, гематомы. Со стороны дыхательной системы: часто – носовое кровотечение; нечасто - кровохарканье; редко - кровоизлияние из дыхательных путей. Со стороны пищеварительной системы: часто - желудочно-кишечное кровотечение, ректальное кровотечение, кровотечение из десен; нечасто - наличие неизмененной крови в кале. Со стороны мочевыделительной системы: часто – гематурия. Со стороны репродуктивной системы: нечасто – межменструальные вагинальные, урогенитальные кровотечения. Лабораторные показатели: нечасто – положительная реакция при анализе кала на скрытую кровь. Прочие: часто - закрытая травма; нечасто - травматическое кровотечение, кровотечение после проведения процедуры, кровоизлияние в области разреза. Применение препарата Эликвис® может быть связано с повышенным риском развития кровотечений (в т.ч. скрытых) из любого органа или ткани, что в свою очередь может приводить к развитию постгеморрагической анемии. Симптомы, признаки и тяжесть будут варьироваться в зависимости от источника кровотечения и степени или распространенности кровотечения. Не отмечали случаев генерализованного кожного зуда в исследовании CV185057 (длительная профилактика ВТЭ). Фармокологическое действие и фармакокинетика Апиксабан представляет собой мощный прямой ингибитор FXa, обратимо и селективно блокирующий активный центр фермента. Препарат предназначен для перорального применения. Для реализации антитромботической активности апиксабана не требуется наличия антитромбина III. Апиксабан ингибирует свободный и связанный FXa, а также активность протромбиназы. Апиксабан не оказывает непосредственного прямого влияния на агрегацию тромбоцитов, но опосредованно ингибирует агрегацию тромбоцитов, индуцированную тромбином. За счет ингибирования активности FXa апиксабан предотвращает образование тромбина и тромбов. В результате подавления FXa изменяются значения показателей системы свертывания крови: удлиняется протромбиновое время, АЧТВ и происходит увеличение МНО. Изменения этих показателей при применении препарата в терапевтической дозе незначительны и в большой степени вариабельны. Поэтому использование их с целью оценки фармакодинамической активности апиксабана не рекомендуется. В тесте генерации тромбина апиксабан снижал эндогенный тромбиновый потенциал - показатель образования тромбина в плазме крови человека. Ингибирование апиксабаном активности FXa доказано с помощью хромогенного теста с использованием гепарина Rotachrom. Изменение анти-FXa активности прямо пропорционально повышению концентрации апиксабана в плазме крови, при этом максимальные значения активности наблюдаются при достижении максимальной концентрации апиксабана в плазме крови. Линейная зависимость между концентрацией и анти-FXa активностью апиксабана регистрируется в широком диапазоне терапевтических доз препарата. Изменения анти-FXa активности при изменении дозы и концентрации апиксабана более выражены и менее вариабельны, чем показатели свертывания крови. В таблице 1 показаны предполагаемые равновесные концентрации и анти-FXa активность при применении препарата апиксабан по каждому из показаний. У пациентов, получающих апиксабан после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава, отношение максимального и минимального уровня анти-FXа активности в интервале между приемом доз препарата не превышает 1.6. У пациентов, получающих апиксабан по поводу профилактики инсульта и системной тромбоэмболии при неклапанной фибрилляции предсердий, данное отношение составляет менее 1.7, а у пациентов, получающих апиксабан по поводу лечения тромбоза глубоких вен и профилактики рецидивов тромбозов глубоких вен - менее 2.2. Фармакокинетика Всасывание При применении апиксабана в дозах до 10 мг его абсолютная биодоступность достигает 50%. Апиксабан быстро всасывается из ЖКТ, Cmax достигается в течение 3-4 ч после перорального приема. Прием пищи не оказывает влияния на значения AUC или Cmax апиксабана. Фармакокинетика апиксабана для доз до 10 мг имеет линейный характер. При приеме апиксабана в дозах выше 25 мг отмечается ограничение всасывания препарата, что сопровождается снижением его биодоступности. Показатели метаболизма апиксабана характеризуются низкой или умеренной меж- и внутрииндивидуальной вариабельностью (соответствующие значения коэффициента вариации составляют приблизительно 20% и 30% соответственно). После перорального приема апиксабана в дозе 10 мг в виде 2 измельченных таблеток по 5 мг, разведенных в 30 мл воды, экспозиция препарата была сопоставима с таковой после перорального приема 2 целых таблеток апиксабана по 5 мг. После перорального приема апиксабана в дозе 10 мг в виде 2 измельченных таблеток по 5 мг с 30 г яблочного пюре значения Cmax и AUC были на 21% и 16% соответственно ниже, чем после приема 2 целых таблеток по 5 мг. После введения через назогастральный зонд измельченной таблетки апиксабана в дозе 5 мг, разведенной в 60 мл 5% водного раствора декстрозы (5ДВ), экспозиция апиксабана была сопоставима с таковой, наблюдавшейся в других клинических исследованиях с участием здоровых добровольцев, получивших однократную дозу апиксабана 5 мг внутрь в виде таблетки. Распределение Связывание апиксабана с белками плазмы крови человека составляет приблизительно 87%, Vss - приблизительно 21 л. Метаболизм и выведение Приблизительно 25% принятой дозы выводится в виде метаболитов. Основной путь выведения - через кишечник. Почечная экскреция апиксабана составляет приблизительно 27% от его общего клиренса. Общий клиренс апиксабана составляет приблизительно 3.3 л/ч, T1/2 - около 12 ч. О-деметилирование и гидроксилирование по 3-оксопиперидиниловому остатку являются основными путями биотрансформации апиксабана. Апиксабан преимущественно метаболизируется с участием изофермента CYP3A4/5, в меньшей степени - изоферментов CYP1A2, 2С8, 2С9, 2С19 и 2J2. Неизмененный апиксабан является основным веществом, циркулирующим в плазме крови человека, активные циркулирующие в кровотоке метаболиты отсутствуют. Кроме того, апиксабан является субстратом транспортных белков, Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Фармакокинетика в особых клинических случаях Нарушение функции почек не оказывает влияния на Cmax апиксабана. Однако отмечалось повышение концентрации апиксабана, коррелировавшее со степенью снижения функции почек, оценивавшейся по значениям КК. У лиц с нарушением функции почек легкой (КК от 51 мл/мин до 80 мл/мин), средней (КК от 30 мл/мин до 50 мл/мин) и тяжелой (КК от 15 мл/мин до 29 мл/мин) степени, значения AUC апиксабана в плазме крови возрастали на 16%, 29% и 44% соответственно, по сравнению с лицами, имевшими нормальные значения КК. При этом нарушение функции почек не оказывало очевидного влияния на взаимосвязь между концентрацией апиксабана в плазме крови и его анти-FXa активностью. Исследования апиксабана у пациентов с КК менее 15 мл/мин или находящихся на диализе не проводились. Нарушение функции печени. Исследования апиксабана при тяжелой печеночной недостаточности и активной патологии гепатобилиарной системы не проводились. Не было выявлено значимых изменений параметров фармакокинетики и фармакодинамики при однократном приеме апиксабана в дозе 5 мг у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени выраженности (классы A и B по классификации Чайлд-Пью соответственно) по сравнению со здоровыми добровольцами. Изменения анти-FXa активности и МНО у больных с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести и здоровых добровольцев были сопоставимы. У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) отмечались более высокие значения концентрации препарата в плазме крови, чем у более молодых пациентов: среднее значение AUC было приблизительно на 32% выше. Пол. Экспозиция апиксабана у женщин была на 18% выше, чем у мужчин. Раса и этническое происхождение. Результаты, полученные в рамках исследований 1 фазы, свидетельствуют об отсутствии значимых различий фармакокинетики апиксабана между представителями европеоидной, монголоидной и негроидной рас. Результаты анализов фармакокинетики в различных популяциях, выполненных в рамках исследований, включавших пациентов, получавших апиксабан после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава, соответствуют результатам исследований 1 фазы. Масса тела. У пациентов с массой тела более 120 кг концентрация апиксабана в плазме крови была приблизительно на 30% ниже, чем у пациентов с массой тела от 65 кг до 85 кг; у пациентов с массой тела менее 50 кг данный показатель был приблизительно на 30% выше. Зависимость параметров фармакокинетики и фармакодинамики Зависимость между параметрами фармакокинетики и фармакодинамики (в т.ч. анти-FXa активности, MHO, протромбинового времени, АЧТВ) апиксабана и его концентрацией в плазме крови была изучена для широкого диапазона доз препарата (от 0.5 мг до 50 мг). Было показано, что зависимость между концентрацией апиксабана и активностью FXa наилучшим образом описывается с использованием линейной модели. Зависимость параметров фармакокинетики и фармакодинамики апиксабана, оценивавшаяся у пациентов, получавших апиксабан в клинических исследованиях 2 и 3 фазы, соответствовала таковой у здоровых добровольцев. Особые указания Риск развития кровотечений Как и в случае других антикоагулянтов, пациентов, получающих препарат Эликвис®, необходимо тщательно наблюдать на предмет признаков кровотечения. При состояниях с высоким риском развития кровотечений препарат рекомендуется применять с осторожностью. Применение препарата Эликвис® следует прекратить при развитии тяжелого кровотечения. Хотя терапия апиксабаном не требует постоянного мониторинга его концентрации в крови, иногда может быть целесообразным проведение калиброванного количественного анализа анти-Xa-факторной активности в тех исключительных случаях, когда данные о воздействии апиксабана могут способствовать принятию клинических решений, например, при передозировке и экстренном оперативном вмешательстве. Не рекомендуется применение препарата при заболеваниях печени, сопровождающихся нарушениями в системе свертывания крови и клинически значимым риском развития кровотечений. Необходимо прекратить применение препарата при появлении тяжелого кровотечения. При возникновении осложнения в виде кровотечения терапия препаратом должна быть остановлена; также необходимо установить источник кровотечения. Среди возможных вариантов остановки кровотечения могут быть рассмотрены хирургический гемостаз или трансфузия свежезамороженной плазмы, при жизнеугрожающих состояниях, которые невозможно контролировать с помощью вышеперечисленных методов, можно рассмотреть возможность введения концентрата протромбинового комплекса (КПК) или рекомбинантного фактора свертывания крови VIIа. У здоровых добровольцев обратимость фармакодинамических эффектов препарата Эликвис® по результатам теста генерации тромбина наблюдалась после инфузии КПК, содержащего 4 фактора свертывания крови. Однако опыт клинического применения КПК, содержащего 4 фактора свертывания крови, с целью остановки кровотечения у пациентов, получающих препарат Эликвис®, отсутствует. Опыт применения рекомбинантного фактора VIIa у пациентов, получающих терапию апиксабаном, на данный момент нет. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении апиксабана с НПВП (в т.ч. с ацетилсалициловой кислотой) в связи с тем, что данные препараты увеличивают риск развития кровотечений. Одновременное применение препарата Эликвис® и ацетилсалициловой кислоты (АСК) у пожилых пациентов требует осторожности ввиду потенциально более высокого риска кровотечения. У пациентов с фибрилляцией предсердий и состояниями, требующими применения моно или двойной антиагрегантной терапии, необходимо провести тщательную оценку риска и пользы перед назначением апиксабана. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами, влияющими на гемостаз В связи с высоким риском возникновения кровотечения одновременное применение с любыми другими антикоагулянтами противопоказано. Одновременное применение препарата Эликвис® с антиагрегантами повышает риск кровотечения. Терапию у пациентов, одновременно получающих НПВП, включая АСК, необходимо проводить с осторожностью. После операции не рекомендуется применять одновременно с препаратом Эликвис® другие ингибиторы агрегации тромбоцитов. У пациентов с фибрилляцией предсердий и состояниями, требующими антиагрегантной терапии одним или двумя препаратами, необходимо провести тщательную оценку соотношения потенциальных пользы и риска до начала одновременной терапии с препаратом Эликвис®. В клиническом исследовании с участием пациентов с фибрилляцией предсердий одновременное применение АСК приводило к повышению риска развития больших кровотечений и на фоне приема апиксабана и на фоне приема варфарина. В этом клиническом исследовании сочетанная терапия двумя антиагрегантами применялась редко. Применение тромболитических средств для лечения острого ишемического инсульта Опыт применения тромболитических средств для лечения острого ишемического инсульта у пациентов, получающих апиксабан, весьма ограничен. Пациенты с искусственными клапанами сердца Безопасность и эффективность препарата у пациентов с искусственными клапанами сердца с фибрилляцией предсердий и без нее не изучалась. Применение препарата Эликвис® для этой группы пациентов не рекомендуется. Хирургические и инвазивные процедуры Применение препарата Эликвис® следует прекратить не менее чем за 48 ч до плановой операции или инвазивной процедуры со средним или высоким риском кровотечения. Сюда относятся вмешательства, при которых вероятность клинически значимого кровотечения не исключена или для которых риск кровотечения неприемлем. Применение препарата Эликвис® следует прекратить не менее чем за 24 ч до плановой операции или инвазивной процедуры с низким риском кровотечения. Сюда относятся вмешательства, при которых ожидается минимальное, некритическое по локализации или легко контролируемое кровотечение. Если операцию или инвазивную процедуру нельзя откладывать, их нужно проводить с надлежащей осторожностью, учитывая повышенный риск кровотечения. Следует соотнести риск кровотечения и необходимость экстренного вмешательства. При неклапанной фибрилляции предсердий обычно не требуется применение "терапии моста" в течение 24-48 ч после отмены апиксабана перед хирургическими вмешательствами. После инвазивной процедуры или хирургического вмешательства применение препарата Эликвис® следует возобновить как можно скорее при условии, что это допускает клиническая ситуация и установился достаточный гемостаз (информация о кардиоверсии приведена в разделе "Режим дозирования"). Временное прекращение терапии Прекращение применения антикоагулянтов, включая препарат Эликвис®, по причине активного кровотечения, плановой операции или инвазивной процедуры увеличивает для пациента риск тромбоза. Перерывов в лечении следует избегать, и если по какой-либо причине требуется временное прекращение антикоагулянтной терапии препаратом Эликвис®, ее следует возобновить как можно скорее. Лечение ТГВ и ТЭЛА Не рекомендуется заменять терапию нефракционированным гепарином на препарат Эликвис® в период инициации терапии пациентов с ТЭЛА с нестабильной гемодинамикой, возможным проведением тромболизиса или тромбэктомии легочной артерии, т.к. безопасность и эффективность апиксабана в данных клинических ситуациях не установлены. Пациенты с онкологическими заболеваниями Эффективность и безопасность апиксабана при лечении ТГВ, лечении ТЭЛА и профилактике рецидивирующих ТГВ и ТЭЛА (лВТЭ) у пациентов с активно прогрессирующим злокачественным новообразованием не установлены. Пациенты с почечной недостаточностью Ограниченные клинические данные показывают, что у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК 15–29 мл/мин) увеличиваются концентрации апиксабана в плазме, что может повышать риск кровотечения. Для лечения ТГВ, лечения ТЭЛА и профилактики рецидивирующих ТГВ и ТЭЛА (лВТЭ) апиксабан у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК 15–29 мл/мин) следует применять с осторожностью. Для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с НФП, пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК 15–29 мл/мин) и пациентов с уровнем сывороточного креатинина 1.5 мг/дл (133 мкмоль/л) в сочетании с возрастом 80 лет или массой тела 60 кг доза апиксабана должна быть снижена до 2.5 мг 2 раза/сут. В связи с отсутствием опыта клинического применения апиксабана у пациентов с КК 15 мл/мин или находящихся на диализе прием апиксабана в этой группе пациентов не рекомендуется. Пожилые пациенты С возрастом риск кровотечения может повышаться. Также одновременное применение препарата Эликвис® и АСК у пожилых пациентов требует осторожности ввиду потенциально более высокого риска кровотечения. Масса тела При малой массе тела (60 кг) риск кровотечения может повышаться. Пациенты с печеночной недостаточностью Препарат Эликвис® противопоказан пациентам с заболеванием печени, связанным с коагулопатией и клинически значимым риском развития кровотечения. Препарат не рекомендуется принимать пациентам с тяжелым нарушением функции печени. Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести (стадия А или В по классификации Чайлд-Пью). Пациенты с повышенными уровнями печеночных ферментов АЛТ/АСТ > 2 × ВГН или общего билирубина 1.5 × ВГН были исключены из клинических исследований. Поэтому в данной популяции препарат Эликвис® следует применять с осторожностью. Перед началом применения препарата Эликвис® необходимо проверить биохимические показатели функции печени. Взаимодействие с ингибиторами цитохрома P450 и ингибиторами P-gp Не рекомендуется применение препарата Эликвис® у пациентов, получающих одновременно системное лечение мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина, такими как антимикотики группы азолов (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол) и ингибиторы протеазы ВИЧ (например, ритонавир). Эти препараты могут повысить экспозицию апксабана в 2 раза или выше в присутствии дополнительных факторов, которые также увеличивают экспозицию апиксабана (например, тяжелое нарушение функции почек). Взаимодействие с индукторами изофермента CYP3A4 и P-gp Одновременное применение препарата Эликвис® с мощными индукторами изофермента CYP3A4 и индукторами P-gp (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и препаратами зверобоя продырявленного) может также приводить к снижению концентрации апиксабана в плазме крови (примерно на 50%). В клиническом исследовании с участием пациентов с фибрилляцией предсердий отмечали снижение эффективности и повышенный риск кровотечений при одновременном применении апиксабана и мощных индукторов изофермента CYP3A4 и P-gp по сравнению с применением апиксабана в монотерапии. Следующие рекомендации применимы к пациентам, получающим системную терапию мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 и P-gp: с целью профилактики венозной тромбоэмболии у пациентов после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава, профилактики инсульта и системной тромбоэмболии при неклапанной фибрилляции предсердий, а также для профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА, апиксабан следует применять с осторожностью; для лечения ТГВ и ТЭЛА, апиксабан не следует применять, т.к. эффективность может быть снижена. Оперативные вмешательства, связанные с переломом шейки бедра Эффективность и безопасность апиксабана в клинических исследованиях у пациентов после оперативного вмешательства по поводу перелома шейки бедра не оценивались. Поэтому он не рекомендуется для данных пациентов. Лабораторные параметры Влияние механизма действия апиксабана на показатели свертываемости крови (например, протромбиновое время (ПВ), МНО и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ)) соответствовало ожидаемому. Наблюдавшиеся изменения этих показателей свертываемости крови при предполагаемой терапевтической дозе были невелики и имели существенную вариабельность. Информация о вспомогательных веществах Препарат Эликвис® содержит лактозу. Пациенты с редкими наследственными нарушениями, такими как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность lapp или глюкозо-галактозная мальабсорбция, не должны принимать препарат Эликвис®. Выполнение спинальной, эпидуральной анестезии или пункций у пациентов, получающих препарат Эликвис® При выполнении спинальной или эпидуральной анестезии либо диагностической пункции данных областей у пациентов, получающих антитромботические средства с целью профилактики тромбоэмболий, имеется риск развития эпидуральных или спинальных гематом, которые, в свою очередь могут являться причиной стойких или необратимых параличей. Данный риск может еще более возрастать при использовании установленного эпидурального катетера в послеоперационном периоде или при параллельном применении других лекарственных средств, влияющих на гемостаз. Установленные эпидуральные или субарахноидальные катетеры должны быть удалены как минимум за 5 ч до введения первой дозы препарата Эликвис®. Риск также может возрастать при травматичных или повторных эпидуральных или спинальных пункциях. Пациентов необходимо часто проверять на предмет проявлений и симптомов неврологического дефицита (например, онемение или слабость в ногах, дисфункция кишечника или мочевого пузыря). При обнаружении неврологического отклонения от нормы необходимо проведение срочной диагностики и лечения. До нейроаксиального вмешательства врачу следует проанализировать соотношение потенциальной пользы и риска для пациентов, которые получают антикоагулянтную терапию или будут получать ее для профилактики тромбоза. Клинический опыт применения апиксабана у пациентов с установленным интратекальным или эпидуральным катетером отсутствует. В случае необходимости данной ситуации, основываясь на фармакокинетических особенностях апиксабана, следует соблюдать интервал в 20-30 ч (т.е. 2 периода полувыведения) между последней принятой дозой апиксабана и удалением катетера, таким образом, как минимум одна доза апиксабана должна быть пропущена до удаления катетера. Следующую дозу апиксабана можно применять не ранее чем через 5 ч после извлечения катетера. Как и в случае со всеми новыми антикоагулянтными лекарственными препаратами, опыт применения апиксабана при нейроаксиальной блокаде ограничен, и поэтому в такой ситуации следует соблюдать исключительную осторожность. Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами Препарат Эликвис® не влияет или влияет несущественно на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами. Передозировка Симптомы: при передозировке возрастает риск кровотечений. В рамках контролируемых клинических исследований апиксабан принимался перорально здоровыми добровольцами в дозах до 50 мг/сут в течение от 3 до 7 дней (25 мг 2 раза/сут в течение 7 дней или 50 мг 1 раз/сут в течение 3 дней); клинически значимых нежелательных эффектов при этом не отмечалось. Лечение: в случае передозировки данного препарата можно рассмотреть вопрос о применении активированного угля. При введении здоровым добровольцам активированного угля через 2 и 6 ч после приема апиксабана в дозе 20 мг, AUC для апиксабана уменьшалась на 50% и 27% соответственно (Cmax не изменялась). T1/2 апиксабана уменьшался с 13.4 до 5.3 и 4.9 ч соответственно. Антидот неизвестен. Не ожидается, что применение гемодиализа при передозировке апиксабана будет эффективной мерой. Лекарственное взаимодействие Влияние других препаратов на фармакокинетику апиксабана Ингибиторы изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина Комбинация апиксабана с кетоконазолом (в дозе 400 мг 1 раз/сут), являющимся мощным ингибитором как изофермента CYP3A4, так и Р-гликопротеина, приводила к повышению среднего значения AUC апиксабана в 2 раза и среднего значения Cmax - в 1.6 раза. Не рекомендуется применение препарата Эликвис® у пациентов, получающих одновременно системное лечение мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина, такими как антимикотики группы азолов (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол) и ингибиторы протеазы ВИЧ (например, ритонавир). Препараты, не относящиеся к мощным ингибиторам изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина (например, дилтиазем, напроксен, кларитромицин, амиодарон, верапамил, хинидин), по-видимому, приведут к повышению концентрации апиксабана в плазме крови в меньшей степени. Коррекции дозы апиксабана при комбинировании с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 и/или Р-гликопротеина не требуется. Например, дилтиазем (умеренный ингибитор изофермента CYP3A4 и слабый ингибитор P-гликопротеина) в дозе 360 мг 1 раз/сут, приводил к повышению средних значений AUC апиксабана в 1.4 раза и средних значений Cmax – в 1.3 раза. Напроксен (ингибитор Р-гликопротеина, но не изофермента CYP3A4) при применении в дозе 500 мг у здоровых добровольцев вызывал повышение средних значений AUC и Cmax апиксабана в 1.5 и 1.6 раза соответственно. Кларитромицин (ингибитор P-гликопротеина и мощный ингибитор изофермента CYP3A4) в дозе 500 мг 2 раза/сут приводил к повышению средних значений AUC и Cmax апиксабана в 1.6 и 1.3 раза соответственно. Индукторы изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина Сочетание апиксабана с рифампицином (мощным индуктором изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина) приводило к снижению средних значений AUC и Cmax апиксабана приблизительно на 54% и 42% соответственно. По-видимому, сочетание апиксабана с другими мощными индукторами изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина (в частности, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или препаратами зверобоя продырявленного) может также приводить к снижению концентрации апиксабана в плазме крови (примерно на 50%). Коррекции дозы апиксабана при его комбинировании со средствами данной группы не требуется при назначении по показаниям: профилактика тромбоэмболии после эндопротезирования суставов, профилактика инсультов и системной тромбоэмболии при неклапанной фибрилляции предсердий и профилактика рецидивов тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии, однако комбинировать данные средства следует с осторожностью. Во время применения для лечения ТГВ и ТЭЛА совместное применение апиксабана и мощных индукторов изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина не рекомендуется, т.к. при этом эффективность может быть снижена. Антикоагулянты, ингибиторы агрегации тромбоцитов и НПВП В связи с высоким риском возникновения кровотечения одновременное применение с любыми другими антикоагулянтами противопоказано. После совместного введения эноксапарина (однократно в дозе 40 мг) и апиксабана (однократно в дозе 5 мг) отмечался аддитивный эффект данных средств на активность FXa. Признаков фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия апиксабана с ацетилсалициловой кислотой (в дозе 325 мг 1 раз/сут) у здоровых людей отмечено не было. Комбинирование апиксабана с клопидогрелом (в дозе 75 мг 1 раз/сут) или сочетанием клопидогрела (75 мг) и ацетилсалициловой кислоты (162 мг 1 раз/сут) или прасугрела (60 мг с последующей дозой 10 мг 1 раз/сут) в 1 фазе клинического исследования не приводило к увеличению времени кровотечения или более выраженному угнетению агрегации тромбоцитов по сравнению с применением этих антиагрегантов в качестве монотерапии. Повышение показателей системы свертывания крови (протромбинового времени, MHO и АЧТВ) соответствовало эффектам апиксабана при применении в монотерапии. Напроксен (500 мг), который является ингибитором P-гликопротеина, увеличивает средние значения AUC и Cmax апиксабана в 1.5 и 1.6 раза соответственно. При приеме апиксабана наблюдалось соответствующее повышение показателей свертываемости крови. Не наблюдалось никаких изменений влияния напроксена на агрегацию тромбоцитов, индуцированную арахидоновой кислотой, а также не отмечено клинически значимого увеличения длительности кровотечения после совместного применения апиксабана и напроксена. Несмотря на эти данные, у отдельных пациентов может наблюдаться более выраженный фармакодинамический ответ после совместного применения апиксабана с другими антиагрегантами. Препарат Эликвис® следует с осторожностью применять одновременно с НПВП (включая ацетилсалициловую кислоту), т.к. эти лекарственные препараты обычно повышают риск кровотечения. Отмечалось статистически значимое повышение риска больших кровотечений по критериям Международного общества по тромбозу и гемостазу (International Society on Thrombosis and Haemostasis - ISTH) при применении тройной терапии апиксабаном, ацетилсалициловой кислотой (АСК) и клопидогрелом в клиническом исследовании у пациентов с острым коронарным синдромом с высоким риском тромбоза и несколькими сопутствующими сердечными и несердечными заболеваниями. Не рекомендуется одновременно применять препараты, действие которых может быть связано с развитием серьезных кровотечений, таких как: тромболитические лекарственные средства, антагонисты рецепторов гликопротеинов IIb/IIIa, тиенопиридины (например, клопидогрел), дипиридамол, декстран и сульфинпиразон. Комбинирование с другими лекарственными средствами Не было выявлено клинически значимого фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия апиксабана с атенололом или фамотидином. Комбинирование апиксабана (в дозе 10 мг) с атенололом (в дозе 100 мг) не приводило к развитию клинически значимых изменений параметров фармакокинетики апиксабана, однако оно сопровождалось снижением средних значений AUC и Cmax апиксабана на 15% и 18% соответственно по сравнению с режимом монотерапии. Назначение апиксабана (в дозе 10 мг) с фамотидином (в дозе 40 мг) не оказывало влияния на значения AUC или Cmax апиксабана. Условия хранения и отпуска из аптек по рецепту Регистрационные данные Международное непатентованное название Форма выпуска СоставТТаблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, овальные, двояковыпуклые, с гравировкой "894" на одной стороне и "5" на другой стороне. 1 таб. апиксабан 5 мг Вспомогательные вещества: лактоза - 100.5 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 82 мг, кроскармеллоза натрия - 8 мг, натрия лаурилсульфат - 2 мг, магния стеарат - 2.5 мг. Состав плен. оболочки: Опадрай II Розовый-8мг (гипромеллоза 15 cps-2.96мг, лактозы моногидрат-2.48мг, титана диоксид-1.87мг, триацетин-0.64мг, краситель железа оксид красный-0.046мг). АТХ: B01AF02 Apixaban) Регистрация Лекарственное средство ЛП-002007 от 19.02.13 Владелец рег.удостоверения.PFIZER, Inc. (США) Производитель: BRISTOL-MYERS SQUIBB Manufacturing Company (Пуэрто-Рико)Представительство:ПФАЙЗЕР ИННОВАЦИИ ООО (Россия) Фармгруппа: Антикоагулянт прямого действия - селективный ингибитор фактора свертывания крови Xa (FXa)

Минерал Детокс Смектит-плюс инулин пор. саше ваниль №10

Минерал Детокс Смектит-плюс инулин пор. саше ваниль 10 пакетиков по 4,24 г. Биологически активная добавка к пище рекомендуется в качестве источника магния. Входящие в состав природный сорбент и пребиотик способствуют улучшению состояния при диарее, изжоге, вздутии, выводу токсинов и восстановлению микрофлоры кишечника. На протяжении всей жизни человек сталкивается с вредными веществами, которые становятся причинами кишечных инфекций, отравлений, дисбактериоза. Для нормализации функций пищеварения и устранения причин интоксикаций издревле применяются сорбенты. КОГДА ПРИНИМАЮТ СОРБЕНТЫ * Для нормализации функций желудочно-кишечного тракта при отравлениях, диареях, смене климата и режимов питания, а также — после ОРВИ и лечения антибиотиками. С целью очищения организма от экзогенных (внешних) и эндогенных (внутренних) токсинов, аллергенов, продуктов метаболизма. С целью профилактики интоксикаций солями тяжёлых металлов, что особенно актуально для жителей экологически неблагоприятных районов и больших городов. В качестве вспомогательного компонента для выведения аллергенов и улучшения состояния при аллергических реакциях. *в ходе комплексной терапии Комплекс «Смектит-Плюс» содержит в себе природный сорбент «смектит»-монтмориллонит и пребиотик инулин, оказывающие комплексное детоксикационное воздействие на желудочно-кишечный тракт. «СМЕКТИТ»-МОНТМОРИЛЛОНИТ Природный минеральный сорбент (происхождение — природный минерал натрий-кальций-магниевый монтмориллонит) с высокой сорбционной активностью [7]. 1. При попадании в желудочно-кишечный тракт обволакивает стенки кишечника. Усиливает защитные свойства слизистой оболочки желудка и кишечника и ее устойчивость к действию вредоносных факторов [1]. 2. Выводит из организма негативно влияющие соединения: токсины, аллергены, перекисные соединения [2,3]. 3. Благодаря строению кристаллической решетки по принципу ионного обмена сорбирует и выводит ионы тяжелых металлов, замещая их на полезные для организма кальций и магний [4]. 4. Нетравматичный для слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта [5]. Нетоксичный и химически инертный [6]. 5. Безопасный для детей и разрешенный к применению с трех лет. ИНУЛИН Природный полисахарид, относящийся к пищевым волокнам, растительный пребиотик. 1. Стимулирует работу кишечника, являясь пищей для лакто- и бифидобактерий [8]. 2. Улучшает усвоение минералов, прежде всего кальция и магния [8], которыми богат сорбент «Смектит»-монтмориллонит. 3. Улучшает липидный и углеводный обмен [9]. Состав: «Смектит»-монтмориллонит (происхождение – природный минерал натрий-кальций-магниевый монтмориллонит), подсластитель глюкоза (декстроза), инулин, магния карбонат, ароматизатор натуральный «Ваниль» (натуральные вкусоароматические вещества, мальтодекстрин (носитель)); антислеживающий агент магниевая соль стеариновой кислоты. Рекомендации по применению: детям от 3 до 6 лет по 1 саше 2 раза в день, детям старше 7 лет и взрослым - по 1 саше 3 раза в день, предварительно растворив в теплой воде (1 саше в 100 мл) до образования суспензии. Разводить непосредственно перед употреблением. Продолжительность приема 3 - 7 дней. Перед применением рекомендуется проконсультироваться с врачом. Содержание биологически активных веществ — магний в рекомендуемой суточной дозе, не менее: для детей от 3 до 6 лет (2 порции) – 40 мг (20%2), для детей от 7 до 10 лет (3 порции) – 60 мг (24%2), для детей от 11 до 14 лет (3 порции) – 60 мг (20%2), для детей от 15 до 17 лет (3 порции) – 60 мг (15%2), для взрослых (3 порции) – 60 мг (15%1). Пищевая ценность одной порции: 1 пакетик 4,24 г 3: белки 0 г, жиры 0 г, углеводы 1,1 г, в т.ч. сахара 0,014 г, пищевые волокна 0,15 г. Энергетическая ценность одной порции 19,68 к. Дж/4,7ккал. Противопоказания:индивидуальная непереносимость компонентов, беременность, кормление грудью. Между приемом сорбента и любого лекарственного средства необходимо соблюдать интервал 2 часа. ЛИТЕРАТУРНЫЕ ИСТОЧНИКИ 1. Щербаков П.Л, Петухов В.А. Сравнительная эффективность энтеросорбентов при диарее у детей. // Вопросы современной педиатрии. –2005 г. –№7. –С. 86-90. 2. Weese, J.S. Evaluation of the ability of Di-tri-octahedral smectite to adhere to Clostridium difficile toxins and Clostridium perfringens enterotoxin in vitro [Тext] / J.S. Weese, N.M. Cote, R.V. de Gannes // American Association of Equine Practitioners Proceedings. – 2002. – Vol. 48. – P. 127-130. 3. Новокшонов А.А, Соколова Н.В, Учайкин В.Ф. Энтеросорбция - эффективный метод этиопатогенетической терапии острых кишечных инфекций. // Детские инфекции. –2005 г. –№3/4. –С. 39-43. 4. Inactivation of cadmium induced immunotoxicological alterations in rats by Tunisian montmorillonite clay [Тext] / S. Abbès, J. Ben Salah-Abbès, K. Nahdi [et al.] // International Immunopharmacology. – 2007. – № 7. – P. 750-760. 5. Zinc oxide-montmorillonite hybrid influences diarrhea, intestinal mucosal integrity, and digestive enzyme activity in weaned pigs&amp;amp;amp;amp;amp;amp;amp;nbsp; [Тext] / C. Hu, J. Song, Z. You [et al.] // Biological trace element research. – 2012. – Vol. 149, № 2. – P.19 6. Везенцев А.И. Отчет о прикладных научных исследованиях и экспериментальных разработках «Доклинические исследования лекарственного средства - бактерицидного энтеросорбента на основе минерала монтмориллонита». по теме: «Доклинические исследования лекарственного средства» (заключительный). Шифр темы: «2016-14-N08-0064». Белгород. 2018 7. Кабате-Пендиас А, Пендиас Х. Микроэлементы в почвах и растениях. -М: Мир, 1989. 8. Титова Л.М. Алексанян И.Ю. Технология инулина: основные тенденции развития отрасли и спорные вопросы // Пищевая промышленность. –2016. –№1. –С.46-51. 9. Надежкина М.С, Сагина О.А. Инулин: свойства, применение. мировой рынок инулина. // Modern science.&amp;amp;nbsp;–2016. –№1. –С.46-51 1 – согласно ТР ТС 022/2011 «Пищевая продукция в части ее маркировки», утвержденному Решением Комиссии Таможенного союза от 9 декабря 2011 года № 881 2 – согласно Методическим рекомендациям MP 2.3.1.0253-21 "Нормы физиологических потребностей в энергии и пищевых веществах для различных групп населения Российской Федерации" 3 – указанные значения могут варьироваться в зависимости от свойств используемого сырья

Эликвис таб. п/о 2,5мг №20

Показания профилактика венозной тромбоэмболии у пациентов после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава; профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НКФП), имеющих один или несколько факторов риска (таких как инсульт или транзиторная ишемическая атака в анамнезе, возраст 75 лет и старше, артериальная гипертензия, сахарный диабет, сопровождающаяся симптомами хроническая сердечная недостаточность (ФК II и выше по классификации NYHA)). Исключение составляют пациенты с тяжелым и умеренно выраженным митральным стенозом или с искусственными клапанами сердца; лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ), тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА. Противопоказания повышенная чувствительность к апиксабану или любому компоненту препарата; активное клинически значимое кровотечение; заболевания печени, сопровождающиеся нарушениями в системе свертывания крови и клинически значимым риском развития кровотечений; заболевания или состояния, характеризующиеся значимым риском большого кровотечения: существующее в настоящее время или недавнее обострение язвенной болезни ЖКТ; наличие злокачественного новообразования с высоким риском кровотечения; недавнее повреждение головного или спинного мозга; недавно перенесенное оперативное вмешательство на головном или спинном мозге, а также на органе зрения; недавно перенесенный геморрагический инсульт; установленное или подозреваемое варикозное расширение вен пищевода; артериовенозная мальформация; аневризма сосудов или выраженные внутриспинальные или внутримозговые изменения сосудов; нарушение функции почек с КК менее 15 мл/мин, а также применение у пациентов, находящихся на диализе; возраст до 18 лет (данные о применении препарата отсутствуют); беременность (данные о применении препарата отсутствуют); период грудного вскармливания (данные о применении препарата отсутствуют); одновременное применение с любыми другими антикоагулянтными препаратами, включая нефракционированный гепарин (НФГ), низкомолекулярные гепарины (НМГ) (в т.ч. эноксапарин, далтепарин), производные гепарина (в т.ч. фондапаринукс), пероральные антикоагулянты (в т.ч. варфарин, ривароксабан, дабигатран), за исключением тех ситуаций, когда пациент переводится на терапию или с терапии апиксабаном или если нефракционированный гепарин назначается в дозах, необходимых для поддержания проходимости центрального венозного или артериального катетера; врожденный дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция. Применение при беременности и кормлении грудью Данных о применении апиксабана у беременных женщин нет. Во время доклинических исследований не обнаружено прямых или косвенных отрицательных эффектов в отношении репродуктивной функции. Применение апиксабана при беременности противопоказано. т сведений о выведении апиксабана или его метаболитов с грудным молоком у человека. Согласно имеющимся данным исследований на животных апиксабан выделяется с грудным молоком. В исследованиях на крысах концентрация препарата в грудном молоке была во много раз выше таковой в плазме крови (Cmax примерно в 8 раз выше, AUC примерно в 30 раз выше), что может свидетельствовать об активном транспорте препарата в грудное молоко. Риск для младенцев, находящихся на грудном вскармливании, не может быть исключен. При необходимости применения препарата Эликвис® следует принять решение об отмене приема препарата или прекращении грудного вскармливания. Апиксабан не влиял на фертильность в исследованиях на животных. Применение при нарушениях функции печени Противопоказано применение препарата при заболеваниях печени, сопровождающихся нарушениями в системе свертывания крови и клинически значимым риском развития кровотечений; у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью. Следует соблюдать осторожность при приеме препарата Эликвис® пациентами с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (класса A или B по классификации Чайлд-Пью), при этом коррекции дозы не требуется. Применение при нарушениях функции почек Противопоказано применение препарата при нарушении функции почек с КК менее 15 мл/мин, а также применение у пациентов, находящихся на диализе. Для лечения ТГВ, лечения ТЭЛА и профилактики рецидивирующих ТГВ и ТЭЛА (лВТЭ) апиксабан у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК 15–29 мл/мин) следует применять с осторожностью. Применение у детей Противопоказан в возрасте до 18 лет. Применение у пожилых пациентов Коррекции дозы препарата у пациентов пожилого возраста не требуется. Применение и дозы Препарат Эликвис® принимают внутрь, независимо от приема пищи. В случае пропуска приема препарат следует принять как можно скорее, а в дальнейшем продолжить прием 2 раза/сут в соответствии с исходной схемой. Для пациентов, которые не могут проглотить таблетку целиком, таблетку препарата Эликвис® можно измельчить и развести в воде или 5% водной декстрозе (5ДВ) или яблочном соке или смешать с яблочным пюре и незамедлительно принять внутрь. В качестве альтернативы таблетку препарата Эликвис® можно измельчить и развести в 60 мл воды или 5ДВ и незамедлительно ввести полученную суспензию через назогастральный зонд. Лекарственное вещество в измельченных таблетках препарата Эликвис® сохраняет стабильность в воде, 5ДВ, яблочном соке и яблочном пюре до 4 ч. После планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава: 2.5 мг 2 раза/сут (первый прием через 12-24 ч после оперативного вмешательства). При принятии решения о времени начала терапии врачам следует принять во внимание потенциальный положительный эффект от ранней антикоагулянтной терапии в профилактике венозной тромбоэмболии наравне с риском развития постоперационного кровотечения. У пациентов, перенесших эндопротезирование тазобедренного сустава, рекомендуемая длительность терапии составляет от 32 до 38 дней, коленного сустава - от 10 до 14 дней. Пациенты с фибрилляцией предсердий: по 5 мг 2 раза/сут. Дозу препарата снижают до 2.5 мг 2 раза/сут при наличии сочетания двух или более из следующих характеристик – возраст 80 лет и старше, масса тела 60 кг и менее или концентрация креатинина в плазме крови 1.5 мг/дл (133 мкмоль/л). Терапию следует продолжать длительное время. Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ), тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА): по 10 мг 2 раза/сут в течение 7 дней, затем 5 мг 2 раза/сут. Продолжительность лечения определяется индивидуально с учетом соотношения ожидаемой пользы и риска возникновения клинически значимых кровотечений. Решение о длительности терапии должно основываться на оценке наличия и обратимости факторов, предрасполагающих к рецидивированию (т.е. предшествующее хирургическое вмешательство, травма, период иммобилизации и т.д.), а также проявлений ТГВ и/или ТЭЛА, составляя, как минимум, 3 месяца. Профилактика рецидивов тромбоза глубоких вен (ТГВ), тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА): по 2.5 мг 2 раза/сут после, как минимум, 6 месяцев лечения тромбоза глубоких вен или ТЭЛА апиксабаном в дозе 5 мг 2 раза/сут или другим антикоагулянтом Для пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени применимы следующие рекомендации: не требуется коррекции дозы при применении апиксабана для профилактики ТГВ у пациентов после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава, для лечения ТГВ, для лечения ТЭЛА и профилактики рецидивов тромбоза глубоких вен, ТЭЛА; при применении апиксабана у пациентов с фибрилляцией предсердий и концентрацией креатинина 1.5 мг/дл (133 мкмоль/л) в плазме крови, в сочетании с возрастом 80 лет или массой тела 60 кг требуется снижение дозы препарата, как описано выше. При отсутствии соответствия другим критериям для снижения дозы (возраст, масса тела) коррекции терапии не требуется. У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (с КК 15-29 мл/мин) применимы следующие рекомендации: апиксабан следует применять с осторожностью для профилактики ТГВ у пациентов после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава, для лечения ТГВ, для лечения ТЭЛА и профилактика рецидивов тромбоза глубоких вен, ТЭЛА; у пациентов с фибрилляцией предсердий следует применять дозу апиксабана 2.5 мг 2 раза/сут. Нет данных о применении апиксабана у пациентов с КК < 15 мл/мин, а также у пациентов, находящихся на диализе. В связи с этим применение препарата Эликвис® у таких пациентов противопоказано. Препарат Эликвис® противопоказан у пациентов с заболеваниями печени, сопровождающимися нарушениями в системе свертывания крови и клинически значимым риском развития кровотечений. Применение препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью противопоказано. Следует соблюдать осторожность при приеме препарата Эликвис® пациентами с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (класса A или B по классификации Чайлд-Пью), при этом коррекции дозы не требуется. Из клинических исследований были исключены пациенты, у которых отмечали повышение активности печеночных ферментов АЛТ/АСТ в 2 раза выше ВГН или общего билирубина в 1.5 и более раз выше ВГН. В связи с этим следует с осторожностью применять апиксабан у пациентов этой группы. Следует оценить функцию печени до начала терапии препаратом Эликвис®. Коррекции дозы препарата у пациентов пожилого возраста не требуется (исключение составляют пациенты, указанные в пункте "Применение при фибрилляции предсердий"). Коррекции дозы в зависимости от массы тела пациента не требуется (исключение составляют пациенты, указанные в пункте "Применение при фибрилляции предсердий"). Коррекции дозы препарата в зависимости от пола пациента не требуется. Коррекции дозы препарата в зависимости от расы или этнического происхождения пациента не требуется. Переход с или на терапию парентеральными антикоагулянтами Перевод с парентеральных антикоагулянтов на препарат Эликвис® и наоборот можно проводить в момент следующего запланированного приема отменяемого препарата (при этом очередная доза отменяемого препарата не принимается). Переход с или на варфарин или другие антагонисты витамина К Перевод пациентов с терапии варфарином или другими антагонистами витамина К на терапию препаратом Эликвис® следует проводить при значении МНО у пациента ниже 2.0. При переводе пациентов с терапии препаратом Эликвис® на варфарин или другие антагонисты витамина К следует продолжать терапию препаратом Эликвис® в течение 48 ч после приема первой дозы варфарина или других антагонистов витамина К. Через 48 ч следует проконтролировать МНО перед приемом следующей дозы препарата Эликвис®. Совместный прием варфарина (или другого антагониста витамина К) и препарата Эликвис® следует продолжать до достижения МНО 2.0. При достижении МНО 2.0 прием препарата Эликвис® следует прекратить. Кардиоверсия Пациенты с фибрилляцией предсердий, которым требуется проведение кардиоверсии, могут начать или продолжить применение препарата Эликвис®. Пациентам, не проходившим лечение антикоагулянтами, перед проведением кардиоверсии необходимо назначить, по крайней мере, 5 доз препарата Эликвис® по 5 мг 2 раза/сут (по 2.5 мг 2 раза/сут для пациентов, которым требуется уменьшение дозы) для достижения адекватной антикоагуляции. В случае если проведение кардиоверсии требуется до назначения 5 доз препарата Эликвис®, необходимо принять нагрузочную дозу в 10 мг c последующим приемом 5 мг 2 раза/сут. Следует уменьшить нагрузочную дозу до 5 мг с последующим приемом 2.5 мг 2 раза/сут, если пациент подходит под категорию для снижения дозы. Необходимо принять нагрузочную дозу, по крайней мере, за 2 ч до проведения кардиоверсии. Перед проведением кардиоверсии необходимо получить подтверждение о надлежащем приеме препарата Эликвис®. При принятии решения о назначении и продолжительности лечения необходимо опираться на установленные рекомендации по применению антикоагулянтов у пациентов, которым требуется проведение кардиоверсии. При временном перерыве в лечении препаратом (случайном или преднамеренном) возрастает риск тромбоза. Пациенты должны быть проинструктированы о необходимости избегать перерывов в лечении препаратом. При временном прекращении антикоагулянтной терапии по любым причинам она должна быть возобновлена как можно скорее. Побочные эффекты и передозировка Частыми нежелательными реакциями были кровотечение, кровоподтек, носовое кровотечение и гематома (см. профиль побочных реакций и их частоту по показаниям ниже). Под частотой побочных реакций понимается: часто ( 1/100, < 1/10), нечасто ( 1/1000, < 1/100), редко ( 1/10 000, < 1/1000). Профилактика ВТЭ у пациентов после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава Со стороны крови и лимфатической системы: часто - анемия; нечасто - тромбоцитопения. Со стороны иммунной системы: редко - гиперчувствительность, аллергический отек и анафилаксия; нечасто - кожный зуд. Со стороны органа зрения: редко - кровоизлияния в ткани глазного яблока (в т.ч. кровоизлияние в конъюнктиву). Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - гематомы, кровотечения; нечасто - артериальная гипотензия (в т.ч. гипотензия во время процедуры). Со стороны дыхательной системы: нечасто - носовое кровотечение; редко - кровохарканье. Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота; нечасто - желудочно-кишечное кровотечение, наличие неизмененной крови в кале; редко - ректальное кровотечение, кровотечение из десен. Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - повышение активности трансаминаз, в т.ч. повышение активности АСТ, ГГТ, патологические изменения функциональных проб печени, повышение активности ЩФ в крови, повышение концентрации билирубина в крови. Со стороны костно-мышечной системы: редко - мышечное кровоизлияние. Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - гематурия. Прочие: часто - закрытая травма; нечасто - кровоизлияния и кровотечение после выполнения инвазивных процедур (в т.ч. гематома после процедуры, кровотечение из послеоперационной раны, гематома в области пункции сосуда и в месте установки катетера), наличие отделяемого из раны, кровоизлияние в области разреза (в т.ч. гематома в области разреза), кровотечение во время оперативного вмешательства. Профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с НКФП с одним или более факторами риска Со стороны иммунной системы: нечасто - гиперчувствительность, аллергический отек и анафилаксия, нечасто - кожный зуд. Со стороны нервной системы: нечасто - внутричерепные кровоизлияния. Со стороны органа зрения: часто - кровоизлияния в ткани глазного яблока (в т.ч. кровоизлияние в конъюнктиву). Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - кровотечения, гематомы; нечасто - кровотечение в брюшную полость. Со стороны дыхательной системы: часто - носовое кровотечение; нечасто - кровохарканье; редко - кровотечения из дыхательных путей. Со стороны пищеварительной системы: часто - желудочно-кишечное кровотечение, ректальное кровотечение, кровотечение из десен; нечасто - геморроидальное кровотечение, наличие неизмененной крови в кале, кровотечение в ротовую полость; редко - ретроперитонеальное кровоизлияние. Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожная сыпь. Со стороны мочевыделительной системы: часто - гематурия. Со стороны репродуктивной системы: нечасто - межменструальные вагинальные кровотечения, урогенитальные кровотечения. Реакции в месте введения: нечасто - кровотечение в месте введения. Лабораторные показатели: нечасто - положительная реакция при анализе кала на скрытую кровь. Прочие: часто - закрытая травма; нечасто - травматическое кровотечение, кровотечение после проведения процедуры, кровоизлияние в области разреза. Лечение ТГВ, ТЭЛА и профилактика рецидивирующих ТГВ и ТЭЛА Со стороны иммунной системы: нечасто - кожный зуд*. Со стороны нервной системы: редко – внутричерепные кровоизлияния. Со стороны органа зрения: нечасто - кровоизлияния в ткани глазного яблока (в т.ч. кровоизлияние в конъюнктиву). Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто – кровотечения, гематомы. Со стороны дыхательной системы: часто – носовое кровотечение; нечасто - кровохарканье; редко - кровоизлияние из дыхательных путей. Со стороны пищеварительной системы: часто - желудочно-кишечное кровотечение, ректальное кровотечение, кровотечение из десен; нечасто - наличие неизмененной крови в кале. Со стороны мочевыделительной системы: часто – гематурия. Со стороны репродуктивной системы: нечасто – межменструальные вагинальные, урогенитальные кровотечения. Лабораторные показатели: нечасто – положительная реакция при анализе кала на скрытую кровь. Прочие: часто - закрытая травма; нечасто - травматическое кровотечение, кровотечение после проведения процедуры, кровоизлияние в области разреза. Применение препарата Эликвис® может быть связано с повышенным риском развития кровотечений (в т.ч. скрытых) из любого органа или ткани, что в свою очередь может приводить к развитию постгеморрагической анемии. Симптомы, признаки и тяжесть будут варьироваться в зависимости от источника кровотечения и степени или распространенности кровотечения. Не отмечали случаев генерализованного кожного зуда в исследовании CV185057 (длительная профилактика ВТЭ). Фармокологическое действие и фармакокинетика Апиксабан представляет собой мощный прямой ингибитор FXa, обратимо и селективно блокирующий активный центр фермента. Препарат предназначен для перорального применения. Для реализации антитромботической активности апиксабана не требуется наличия антитромбина III. Апиксабан ингибирует свободный и связанный FXa, а также активность протромбиназы. Апиксабан не оказывает непосредственного прямого влияния на агрегацию тромбоцитов, но опосредованно ингибирует агрегацию тромбоцитов, индуцированную тромбином. За счет ингибирования активности FXa апиксабан предотвращает образование тромбина и тромбов. В результате подавления FXa изменяются значения показателей системы свертывания крови: удлиняется протромбиновое время, АЧТВ и происходит увеличение МНО. Изменения этих показателей при применении препарата в терапевтической дозе незначительны и в большой степени вариабельны. Поэтому использование их с целью оценки фармакодинамической активности апиксабана не рекомендуется. В тесте генерации тромбина апиксабан снижал эндогенный тромбиновый потенциал - показатель образования тромбина в плазме крови человека. Ингибирование апиксабаном активности FXa доказано с помощью хромогенного теста с использованием гепарина Rotachrom. Изменение анти-FXa активности прямо пропорционально повышению концентрации апиксабана в плазме крови, при этом максимальные значения активности наблюдаются при достижении максимальной концентрации апиксабана в плазме крови. Линейная зависимость между концентрацией и анти-FXa активностью апиксабана регистрируется в широком диапазоне терапевтических доз препарата. Изменения анти-FXa активности при изменении дозы и концентрации апиксабана более выражены и менее вариабельны, чем показатели свертывания крови. В таблице 1 показаны предполагаемые равновесные концентрации и анти-FXa активность при применении препарата апиксабан по каждому из показаний. У пациентов, получающих апиксабан после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава, отношение максимального и минимального уровня анти-FXа активности в интервале между приемом доз препарата не превышает 1.6. У пациентов, получающих апиксабан по поводу профилактики инсульта и системной тромбоэмболии при неклапанной фибрилляции предсердий, данное отношение составляет менее 1.7, а у пациентов, получающих апиксабан по поводу лечения тромбоза глубоких вен и профилактики рецидивов тромбозов глубоких вен - менее 2.2. Фармакокинетика Всасывание При применении апиксабана в дозах до 10 мг его абсолютная биодоступность достигает 50%. Апиксабан быстро всасывается из ЖКТ, Cmax достигается в течение 3-4 ч после перорального приема. Прием пищи не оказывает влияния на значения AUC или Cmax апиксабана. Фармакокинетика апиксабана для доз до 10 мг имеет линейный характер. При приеме апиксабана в дозах выше 25 мг отмечается ограничение всасывания препарата, что сопровождается снижением его биодоступности. Показатели метаболизма апиксабана характеризуются низкой или умеренной меж- и внутрииндивидуальной вариабельностью (соответствующие значения коэффициента вариации составляют приблизительно 20% и 30% соответственно). После перорального приема апиксабана в дозе 10 мг в виде 2 измельченных таблеток по 5 мг, разведенных в 30 мл воды, экспозиция препарата была сопоставима с таковой после перорального приема 2 целых таблеток апиксабана по 5 мг. После перорального приема апиксабана в дозе 10 мг в виде 2 измельченных таблеток по 5 мг с 30 г яблочного пюре значения Cmax и AUC были на 21% и 16% соответственно ниже, чем после приема 2 целых таблеток по 5 мг. После введения через назогастральный зонд измельченной таблетки апиксабана в дозе 5 мг, разведенной в 60 мл 5% водного раствора декстрозы (5ДВ), экспозиция апиксабана была сопоставима с таковой, наблюдавшейся в других клинических исследованиях с участием здоровых добровольцев, получивших однократную дозу апиксабана 5 мг внутрь в виде таблетки. Распределение Связывание апиксабана с белками плазмы крови человека составляет приблизительно 87%, Vss - приблизительно 21 л. Метаболизм и выведение Приблизительно 25% принятой дозы выводится в виде метаболитов. Основной путь выведения - через кишечник. Почечная экскреция апиксабана составляет приблизительно 27% от его общего клиренса. Общий клиренс апиксабана составляет приблизительно 3.3 л/ч, T1/2 - около 12 ч. О-деметилирование и гидроксилирование по 3-оксопиперидиниловому остатку являются основными путями биотрансформации апиксабана. Апиксабан преимущественно метаболизируется с участием изофермента CYP3A4/5, в меньшей степени - изоферментов CYP1A2, 2С8, 2С9, 2С19 и 2J2. Неизмененный апиксабан является основным веществом, циркулирующим в плазме крови человека, активные циркулирующие в кровотоке метаболиты отсутствуют. Кроме того, апиксабан является субстратом транспортных белков, Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Фармакокинетика в особых клинических случаях Нарушение функции почек не оказывает влияния на Cmax апиксабана. Однако отмечалось повышение концентрации апиксабана, коррелировавшее со степенью снижения функции почек, оценивавшейся по значениям КК. У лиц с нарушением функции почек легкой (КК от 51 мл/мин до 80 мл/мин), средней (КК от 30 мл/мин до 50 мл/мин) и тяжелой (КК от 15 мл/мин до 29 мл/мин) степени, значения AUC апиксабана в плазме крови возрастали на 16%, 29% и 44% соответственно, по сравнению с лицами, имевшими нормальные значения КК. При этом нарушение функции почек не оказывало очевидного влияния на взаимосвязь между концентрацией апиксабана в плазме крови и его анти-FXa активностью. Исследования апиксабана у пациентов с КК менее 15 мл/мин или находящихся на диализе не проводились. Нарушение функции печени. Исследования апиксабана при тяжелой печеночной недостаточности и активной патологии гепатобилиарной системы не проводились. Не было выявлено значимых изменений параметров фармакокинетики и фармакодинамики при однократном приеме апиксабана в дозе 5 мг у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени выраженности (классы A и B по классификации Чайлд-Пью соответственно) по сравнению со здоровыми добровольцами. Изменения анти-FXa активности и МНО у больных с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести и здоровых добровольцев были сопоставимы. У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) отмечались более высокие значения концентрации препарата в плазме крови, чем у более молодых пациентов: среднее значение AUC было приблизительно на 32% выше. Пол. Экспозиция апиксабана у женщин была на 18% выше, чем у мужчин. Раса и этническое происхождение. Результаты, полученные в рамках исследований 1 фазы, свидетельствуют об отсутствии значимых различий фармакокинетики апиксабана между представителями европеоидной, монголоидной и негроидной рас. Результаты анализов фармакокинетики в различных популяциях, выполненных в рамках исследований, включавших пациентов, получавших апиксабан после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава, соответствуют результатам исследований 1 фазы. Масса тела. У пациентов с массой тела более 120 кг концентрация апиксабана в плазме крови была приблизительно на 30% ниже, чем у пациентов с массой тела от 65 кг до 85 кг; у пациентов с массой тела менее 50 кг данный показатель был приблизительно на 30% выше. Зависимость параметров фармакокинетики и фармакодинамики Зависимость между параметрами фармакокинетики и фармакодинамики (в т.ч. анти-FXa активности, MHO, протромбинового времени, АЧТВ) апиксабана и его концентрацией в плазме крови была изучена для широкого диапазона доз препарата (от 0.5 мг до 50 мг). Было показано, что зависимость между концентрацией апиксабана и активностью FXa наилучшим образом описывается с использованием линейной модели. Зависимость параметров фармакокинетики и фармакодинамики апиксабана, оценивавшаяся у пациентов, получавших апиксабан в клинических исследованиях 2 и 3 фазы, соответствовала таковой у здоровых добровольцев. Особые указания Риск развития кровотечений Как и в случае других антикоагулянтов, пациентов, получающих препарат Эликвис®, необходимо тщательно наблюдать на предмет признаков кровотечения. При состояниях с высоким риском развития кровотечений препарат рекомендуется применять с осторожностью. Применение препарата Эликвис® следует прекратить при развитии тяжелого кровотечения. Хотя терапия апиксабаном не требует постоянного мониторинга его концентрации в крови, иногда может быть целесообразным проведение калиброванного количественного анализа анти-Xa-факторной активности в тех исключительных случаях, когда данные о воздействии апиксабана могут способствовать принятию клинических решений, например, при передозировке и экстренном оперативном вмешательстве. Не рекомендуется применение препарата при заболеваниях печени, сопровождающихся нарушениями в системе свертывания крови и клинически значимым риском развития кровотечений. Необходимо прекратить применение препарата при появлении тяжелого кровотечения. При возникновении осложнения в виде кровотечения терапия препаратом должна быть остановлена; также необходимо установить источник кровотечения. Среди возможных вариантов остановки кровотечения могут быть рассмотрены хирургический гемостаз или трансфузия свежезамороженной плазмы, при жизнеугрожающих состояниях, которые невозможно контролировать с помощью вышеперечисленных методов, можно рассмотреть возможность введения концентрата протромбинового комплекса (КПК) или рекомбинантного фактора свертывания крови VIIа. У здоровых добровольцев обратимость фармакодинамических эффектов препарата Эликвис® по результатам теста генерации тромбина наблюдалась после инфузии КПК, содержащего 4 фактора свертывания крови. Однако опыт клинического применения КПК, содержащего 4 фактора свертывания крови, с целью остановки кровотечения у пациентов, получающих препарат Эликвис®, отсутствует. Опыт применения рекомбинантного фактора VIIa у пациентов, получающих терапию апиксабаном, на данный момент нет. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении апиксабана с НПВП (в т.ч. с ацетилсалициловой кислотой) в связи с тем, что данные препараты увеличивают риск развития кровотечений. Одновременное применение препарата Эликвис® и ацетилсалициловой кислоты (АСК) у пожилых пациентов требует осторожности ввиду потенциально более высокого риска кровотечения. У пациентов с фибрилляцией предсердий и состояниями, требующими применения моно или двойной антиагрегантной терапии, необходимо провести тщательную оценку риска и пользы перед назначением апиксабана. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами, влияющими на гемостаз В связи с высоким риском возникновения кровотечения одновременное применение с любыми другими антикоагулянтами противопоказано. Одновременное применение препарата Эликвис® с антиагрегантами повышает риск кровотечения. Терапию у пациентов, одновременно получающих НПВП, включая АСК, необходимо проводить с осторожностью. После операции не рекомендуется применять одновременно с препаратом Эликвис® другие ингибиторы агрегации тромбоцитов. У пациентов с фибрилляцией предсердий и состояниями, требующими антиагрегантной терапии одним или двумя препаратами, необходимо провести тщательную оценку соотношения потенциальных пользы и риска до начала одновременной терапии с препаратом Эликвис®. В клиническом исследовании с участием пациентов с фибрилляцией предсердий одновременное применение АСК приводило к повышению риска развития больших кровотечений и на фоне приема апиксабана и на фоне приема варфарина. В этом клиническом исследовании сочетанная терапия двумя антиагрегантами применялась редко. Применение тромболитических средств для лечения острого ишемического инсульта Опыт применения тромболитических средств для лечения острого ишемического инсульта у пациентов, получающих апиксабан, весьма ограничен. Пациенты с искусственными клапанами сердца Безопасность и эффективность препарата у пациентов с искусственными клапанами сердца с фибрилляцией предсердий и без нее не изучалась. Применение препарата Эликвис® для этой группы пациентов не рекомендуется. Хирургические и инвазивные процедуры Применение препарата Эликвис® следует прекратить не менее чем за 48 ч до плановой операции или инвазивной процедуры со средним или высоким риском кровотечения. Сюда относятся вмешательства, при которых вероятность клинически значимого кровотечения не исключена или для которых риск кровотечения неприемлем. Применение препарата Эликвис® следует прекратить не менее чем за 24 ч до плановой операции или инвазивной процедуры с низким риском кровотечения. Сюда относятся вмешательства, при которых ожидается минимальное, некритическое по локализации или легко контролируемое кровотечение. Если операцию или инвазивную процедуру нельзя откладывать, их нужно проводить с надлежащей осторожностью, учитывая повышенный риск кровотечения. Следует соотнести риск кровотечения и необходимость экстренного вмешательства. При неклапанной фибрилляции предсердий обычно не требуется применение "терапии моста" в течение 24-48 ч после отмены апиксабана перед хирургическими вмешательствами. После инвазивной процедуры или хирургического вмешательства применение препарата Эликвис® следует возобновить как можно скорее при условии, что это допускает клиническая ситуация и установился достаточный гемостаз (информация о кардиоверсии приведена в разделе "Режим дозирования"). Временное прекращение терапии Прекращение применения антикоагулянтов, включая препарат Эликвис®, по причине активного кровотечения, плановой операции или инвазивной процедуры увеличивает для пациента риск тромбоза. Перерывов в лечении следует избегать, и если по какой-либо причине требуется временное прекращение антикоагулянтной терапии препаратом Эликвис®, ее следует возобновить как можно скорее. Лечение ТГВ и ТЭЛА Не рекомендуется заменять терапию нефракционированным гепарином на препарат Эликвис® в период инициации терапии пациентов с ТЭЛА с нестабильной гемодинамикой, возможным проведением тромболизиса или тромбэктомии легочной артерии, т.к. безопасность и эффективность апиксабана в данных клинических ситуациях не установлены. Пациенты с онкологическими заболеваниями Эффективность и безопасность апиксабана при лечении ТГВ, лечении ТЭЛА и профилактике рецидивирующих ТГВ и ТЭЛА (лВТЭ) у пациентов с активно прогрессирующим злокачественным новообразованием не установлены. Пациенты с почечной недостаточностью Ограниченные клинические данные показывают, что у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК 15–29 мл/мин) увеличиваются концентрации апиксабана в плазме, что может повышать риск кровотечения. Для лечения ТГВ, лечения ТЭЛА и профилактики рецидивирующих ТГВ и ТЭЛА (лВТЭ) апиксабан у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК 15–29 мл/мин) следует применять с осторожностью. Для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с НФП, пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК 15–29 мл/мин) и пациентов с уровнем сывороточного креатинина 1.5 мг/дл (133 мкмоль/л) в сочетании с возрастом 80 лет или массой тела 60 кг доза апиксабана должна быть снижена до 2.5 мг 2 раза/сут. В связи с отсутствием опыта клинического применения апиксабана у пациентов с КК 15 мл/мин или находящихся на диализе прием апиксабана в этой группе пациентов не рекомендуется. Пожилые пациенты С возрастом риск кровотечения может повышаться. Также одновременное применение препарата Эликвис® и АСК у пожилых пациентов требует осторожности ввиду потенциально более высокого риска кровотечения. Масса тела При малой массе тела (60 кг) риск кровотечения может повышаться. Пациенты с печеночной недостаточностью Препарат Эликвис® противопоказан пациентам с заболеванием печени, связанным с коагулопатией и клинически значимым риском развития кровотечения. Препарат не рекомендуется принимать пациентам с тяжелым нарушением функции печени. Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести (стадия А или В по классификации Чайлд-Пью). Пациенты с повышенными уровнями печеночных ферментов АЛТ/АСТ > 2 × ВГН или общего билирубина 1.5 × ВГН были исключены из клинических исследований. Поэтому в данной популяции препарат Эликвис® следует применять с осторожностью. Перед началом применения препарата Эликвис® необходимо проверить биохимические показатели функции печени. Взаимодействие с ингибиторами цитохрома P450 и ингибиторами P-gp Не рекомендуется применение препарата Эликвис® у пациентов, получающих одновременно системное лечение мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина, такими как антимикотики группы азолов (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол) и ингибиторы протеазы ВИЧ (например, ритонавир). Эти препараты могут повысить экспозицию апксабана в 2 раза или выше в присутствии дополнительных факторов, которые также увеличивают экспозицию апиксабана (например, тяжелое нарушение функции почек). Взаимодействие с индукторами изофермента CYP3A4 и P-gp Одновременное применение препарата Эликвис® с мощными индукторами изофермента CYP3A4 и индукторами P-gp (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и препаратами зверобоя продырявленного) может также приводить к снижению концентрации апиксабана в плазме крови (примерно на 50%). В клиническом исследовании с участием пациентов с фибрилляцией предсердий отмечали снижение эффективности и повышенный риск кровотечений при одновременном применении апиксабана и мощных индукторов изофермента CYP3A4 и P-gp по сравнению с применением апиксабана в монотерапии. Следующие рекомендации применимы к пациентам, получающим системную терапию мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 и P-gp: с целью профилактики венозной тромбоэмболии у пациентов после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава, профилактики инсульта и системной тромбоэмболии при неклапанной фибрилляции предсердий, а также для профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА, апиксабан следует применять с осторожностью; для лечения ТГВ и ТЭЛА, апиксабан не следует применять, т.к. эффективность может быть снижена. Оперативные вмешательства, связанные с переломом шейки бедра Эффективность и безопасность апиксабана в клинических исследованиях у пациентов после оперативного вмешательства по поводу перелома шейки бедра не оценивались. Поэтому он не рекомендуется для данных пациентов. Лабораторные параметры Влияние механизма действия апиксабана на показатели свертываемости крови (например, протромбиновое время (ПВ), МНО и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ)) соответствовало ожидаемому. Наблюдавшиеся изменения этих показателей свертываемости крови при предполагаемой терапевтической дозе были невелики и имели существенную вариабельность. Информация о вспомогательных веществах Препарат Эликвис® содержит лактозу. Пациенты с редкими наследственными нарушениями, такими как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность lapp или глюкозо-галактозная мальабсорбция, не должны принимать препарат Эликвис®. Выполнение спинальной, эпидуральной анестезии или пункций у пациентов, получающих препарат Эликвис® При выполнении спинальной или эпидуральной анестезии либо диагностической пункции данных областей у пациентов, получающих антитромботические средства с целью профилактики тромбоэмболий, имеется риск развития эпидуральных или спинальных гематом, которые, в свою очередь могут являться причиной стойких или необратимых параличей. Данный риск может еще более возрастать при использовании установленного эпидурального катетера в послеоперационном периоде или при параллельном применении других лекарственных средств, влияющих на гемостаз. Установленные эпидуральные или субарахноидальные катетеры должны быть удалены как минимум за 5 ч до введения первой дозы препарата Эликвис®. Риск также может возрастать при травматичных или повторных эпидуральных или спинальных пункциях. Пациентов необходимо часто проверять на предмет проявлений и симптомов неврологического дефицита (например, онемение или слабость в ногах, дисфункция кишечника или мочевого пузыря). При обнаружении неврологического отклонения от нормы необходимо проведение срочной диагностики и лечения. До нейроаксиального вмешательства врачу следует проанализировать соотношение потенциальной пользы и риска для пациентов, которые получают антикоагулянтную терапию или будут получать ее для профилактики тромбоза. Клинический опыт применения апиксабана у пациентов с установленным интратекальным или эпидуральным катетером отсутствует. В случае необходимости данной ситуации, основываясь на фармакокинетических особенностях апиксабана, следует соблюдать интервал в 20-30 ч (т.е. 2 периода полувыведения) между последней принятой дозой апиксабана и удалением катетера, таким образом, как минимум одна доза апиксабана должна быть пропущена до удаления катетера. Следующую дозу апиксабана можно применять не ранее чем через 5 ч после извлечения катетера. Как и в случае со всеми новыми антикоагулянтными лекарственными препаратами, опыт применения апиксабана при нейроаксиальной блокаде ограничен, и поэтому в такой ситуации следует соблюдать исключительную осторожность. Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами Препарат Эликвис® не влияет или влияет несущественно на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами. Передозировка Симптомы: при передозировке возрастает риск кровотечений. В рамках контролируемых клинических исследований апиксабан принимался перорально здоровыми добровольцами в дозах до 50 мг/сут в течение от 3 до 7 дней (25 мг 2 раза/сут в течение 7 дней или 50 мг 1 раз/сут в течение 3 дней); клинически значимых нежелательных эффектов при этом не отмечалось. Лечение: в случае передозировки данного препарата можно рассмотреть вопрос о применении активированного угля. При введении здоровым добровольцам активированного угля через 2 и 6 ч после приема апиксабана в дозе 20 мг, AUC для апиксабана уменьшалась на 50% и 27% соответственно (Cmax не изменялась). T1/2 апиксабана уменьшался с 13.4 до 5.3 и 4.9 ч соответственно. Антидот неизвестен. Не ожидается, что применение гемодиализа при передозировке апиксабана будет эффективной мерой. Лекарственное взаимодействие Влияние других препаратов на фармакокинетику апиксабана Ингибиторы изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина Комбинация апиксабана с кетоконазолом (в дозе 400 мг 1 раз/сут), являющимся мощным ингибитором как изофермента CYP3A4, так и Р-гликопротеина, приводила к повышению среднего значения AUC апиксабана в 2 раза и среднего значения Cmax - в 1.6 раза. Не рекомендуется применение препарата Эликвис® у пациентов, получающих одновременно системное лечение мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина, такими как антимикотики группы азолов (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол) и ингибиторы протеазы ВИЧ (например, ритонавир). Препараты, не относящиеся к мощным ингибиторам изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина (например, дилтиазем, напроксен, кларитромицин, амиодарон, верапамил, хинидин), по-видимому, приведут к повышению концентрации апиксабана в плазме крови в меньшей степени. Коррекции дозы апиксабана при комбинировании с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 и/или Р-гликопротеина не требуется. Например, дилтиазем (умеренный ингибитор изофермента CYP3A4 и слабый ингибитор P-гликопротеина) в дозе 360 мг 1 раз/сут, приводил к повышению средних значений AUC апиксабана в 1.4 раза и средних значений Cmax – в 1.3 раза. Напроксен (ингибитор Р-гликопротеина, но не изофермента CYP3A4) при применении в дозе 500 мг у здоровых добровольцев вызывал повышение средних значений AUC и Cmax апиксабана в 1.5 и 1.6 раза соответственно. Кларитромицин (ингибитор P-гликопротеина и мощный ингибитор изофермента CYP3A4) в дозе 500 мг 2 раза/сут приводил к повышению средних значений AUC и Cmax апиксабана в 1.6 и 1.3 раза соответственно. Индукторы изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина Сочетание апиксабана с рифампицином (мощным индуктором изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина) приводило к снижению средних значений AUC и Cmax апиксабана приблизительно на 54% и 42% соответственно. По-видимому, сочетание апиксабана с другими мощными индукторами изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина (в частности, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или препаратами зверобоя продырявленного) может также приводить к снижению концентрации апиксабана в плазме крови (примерно на 50%). Коррекции дозы апиксабана при его комбинировании со средствами данной группы не требуется при назначении по показаниям: профилактика тромбоэмболии после эндопротезирования суставов, профилактика инсультов и системной тромбоэмболии при неклапанной фибрилляции предсердий и профилактика рецидивов тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии, однако комбинировать данные средства следует с осторожностью. Во время применения для лечения ТГВ и ТЭЛА совместное применение апиксабана и мощных индукторов изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина не рекомендуется, т.к. при этом эффективность может быть снижена. Антикоагулянты, ингибиторы агрегации тромбоцитов и НПВП В связи с высоким риском возникновения кровотечения одновременное применение с любыми другими антикоагулянтами противопоказано. После совместного введения эноксапарина (однократно в дозе 40 мг) и апиксабана (однократно в дозе 5 мг) отмечался аддитивный эффект данных средств на активность FXa. Признаков фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия апиксабана с ацетилсалициловой кислотой (в дозе 325 мг 1 раз/сут) у здоровых людей отмечено не было. Комбинирование апиксабана с клопидогрелом (в дозе 75 мг 1 раз/сут) или сочетанием клопидогрела (75 мг) и ацетилсалициловой кислоты (162 мг 1 раз/сут) или прасугрела (60 мг с последующей дозой 10 мг 1 раз/сут) в 1 фазе клинического исследования не приводило к увеличению времени кровотечения или более выраженному угнетению агрегации тромбоцитов по сравнению с применением этих антиагрегантов в качестве монотерапии. Повышение показателей системы свертывания крови (протромбинового времени, MHO и АЧТВ) соответствовало эффектам апиксабана при применении в монотерапии. Напроксен (500 мг), который является ингибитором P-гликопротеина, увеличивает средние значения AUC и Cmax апиксабана в 1.5 и 1.6 раза соответственно. При приеме апиксабана наблюдалось соответствующее повышение показателей свертываемости крови. Не наблюдалось никаких изменений влияния напроксена на агрегацию тромбоцитов, индуцированную арахидоновой кислотой, а также не отмечено клинически значимого увеличения длительности кровотечения после совместного применения апиксабана и напроксена. Несмотря на эти данные, у отдельных пациентов может наблюдаться более выраженный фармакодинамический ответ после совместного применения апиксабана с другими антиагрегантами. Препарат Эликвис® следует с осторожностью применять одновременно с НПВП (включая ацетилсалициловую кислоту), т.к. эти лекарственные препараты обычно повышают риск кровотечения. Отмечалось статистически значимое повышение риска больших кровотечений по критериям Международного общества по тромбозу и гемостазу (International Society on Thrombosis and Haemostasis - ISTH) при применении тройной терапии апиксабаном, ацетилсалициловой кислотой (АСК) и клопидогрелом в клиническом исследовании у пациентов с острым коронарным синдромом с высоким риском тромбоза и несколькими сопутствующими сердечными и несердечными заболеваниями. Не рекомендуется одновременно применять препараты, действие которых может быть связано с развитием серьезных кровотечений, таких как: тромболитические лекарственные средства, антагонисты рецепторов гликопротеинов IIb/IIIa, тиенопиридины (например, клопидогрел), дипиридамол, декстран и сульфинпиразон. Комбинирование с другими лекарственными средствами Не было выявлено клинически значимого фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия апиксабана с атенололом или фамотидином. Комбинирование апиксабана (в дозе 10 мг) с атенололом (в дозе 100 мг) не приводило к развитию клинически значимых изменений параметров фармакокинетики апиксабана, однако оно сопровождалось снижением средних значений AUC и Cmax апиксабана на 15% и 18% соответственно по сравнению с режимом монотерапии. Назначение апиксабана (в дозе 10 мг) с фамотидином (в дозе 40 мг) не оказывало влияния на значения AUC или Cmax апиксабана. Условия хранения и отпуска из аптек по рецепту Регистрационные данные Международное непатентованное название Форма выпуска Состав. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, круглые, двояковыпуклые, с гравировкой "893" на одной стороне и "2 1/2" на другой стороне. 1 таб. апиксабан 2.5 мг Вспомогательные вещества: лактоза - 50.25 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 41 мг, кроскармеллоза натрия - 4 мг, натрия лаурилсульфат - 1 мг, магния стеарат - 1.25 мг. Состав пленочной оболочки: Опадрай II Желтый - 4мг (гипромеллоза 15 cps - 1.48мг, лактозы моногидрат - 1.24мг, титана диоксид - 0.8мг, триацетин - 0.32мг, краситель железа оксид желтый - 0.16 мг). АТХ: B01AF02 Apixaban) Регистрация Лекарственное средство ЛП-001475 от 03.02.12 Владелец рег.удостоверения.PFIZER, Inc. (США) Производитель: BRISTOL-MYERS SQUIBB Manufacturing Company (Пуэрто-Рико)Представительство:ПФАЙЗЕР ИННОВАЦИИ ООО (Россия) Фармгруппа: Антикоагулянт прямого действия - селективный ингибитор фактора свертывания крови Xa (FXa)

Skincode - Увлажняющая восстанавливающая сыворотка, 30 мл.

Norwegian Fish Oil - Комплекс Омега-3 и астаксантина, 60 капсул

Гастробене Плюс, таблетки жевательные, 6 шт.

Масло для тела BOTAVIKOS эфирное масло Нероли 10 мл

Лечебное эфирное масло Botavikos – это настоящая сокровищница целебных свойств. Содержащее экстракт нероли, оно обладает чарующим цветочным ароматом, который благотворно влияет на эмоциональное состояние человека. Целебная сила природы в каждой капле. Это масло подходит для использования на любой части тела и для всех типов кожи. Оно эффективно борется с целлюлитом и растяжками, одновременно питая кожу и делая ее мягкой и гладкой. Подходит для всех типов кожи. Питает и увлажняет кожу, устраняя признаки старения. Не содержит синтетических компонентов, все ингредиенты имеют природное происхождение. Продукт произведен в России компанией ООО "Ботаника", известной своими высококачественными растительными продуктами. Все компоненты масла являются веганскими и органическими, что подтверждает его экологическую чистоту и безопасность для здоровья

Антивозрастной крем для лица Jomtan Bouncing Cream 50 мл

В увлажняющую формулу крема входят девять уникальных видов пептидов растительного происхождения, так называемых факторов роста, которые разработаны для имитации функции пептидов человека. Включенные в состав аминокислоты поставляют питание коже в виде белков, коллагена, благодаря чему происходит само-обновление кожи. Не секрет, что с возрастом, кожа теряет свою эластичность и увядает. Эффект состава крема аналогичен эффекту действия ретинола, который также помогает инициировать развитие новых здоровых клеток, однако в отличие от ретинола, растительное происхождение пептидов не оказывает негативного воздействия на чувствительную кожу. Аминокислоты не только выступают в качестве проводника протеина, они также способствуют быстрому впитыванию крема и дают эффект затягивания кожи, в результате чего, кожа выглядит более упругой и подтянутой. Крем в подарочной упаковке

Масло для лица Sesderma Sublime Oil Multi-Purpose, 50 мл

Масло для лица Ses. Derma Sublime Oil Multi-Purpose обладает приятным ароматом. Запах задерживается на коже, оставляя обладательницей нежный притягательный шлейф. Продукт отличается высокой эффективностью, выражающейся в:интенсивном питании кожных покровов полезными микроэлементами, улучшающими работу организма;восстановлении поврежденной структуре кожи, что ведет к повышению эластичности и упругости;борьбе с образованием пигментных пятен, имеющих различное происхождение. Продукт позволяет сужать широкие поры, что станет удачной возможностью для обладателей жирной кожи. При длительном использовании пользователь получает бархатистую дерму с полным отсутствием изъянов. Это идеальное приобретение для человека, желающего улучшить состояние своей кожи. Активное использование. Систематическая эксплуатация описываемого косметического средства позволяет положительно влиять на состояние кожи. Маслянистая основа обеспечивает простой процесс нанесения состава на поверхность дермы. Эпидермис быстро впитывает важные вещества, насыщаясь полезными микроэлементами. Масло обладает небольшим расходом, что говорит про длительный эксплуатационный сроки, учитывая объем флакона

Жидкое мыло Дегтярное 5л Натуральное GreenMan

Дегтярное мыло, изготовлено на основе сибирского березового дегтя. Мыло предназначено для регулярного ежедневного использования. Благодаря тому, что в состав средства входят полезные для кожи человека натуральные компоненты, мыло можно использовать ежедневно. Рекомендуется для применения всеми членами семьи. Мыло качественно, очень эффективно очищает кожу тела и рук, оказывая нежный и мягкий уход за ней.В его составе нет красителей и вредных ароматизаторов, имеющих искусственное происхождение. Продается в канистрах 5 литров и 0,5 л

Увлажняющий антивозрастной крем JOMTAM Bouncing Cream для лица 50 мл

Антивозрастной полипептидный крем для лица Jomtam Polypeptide Protein Moisturizing Bouncing Cream оказывает восстанавливающее и омолаживающее действие, повышает общий тонус кожи, подтягивает и разглаживает её, контролирует образование меланина и предотвращает появление пигментации. Обладает легкой текстурой, мягко распределяется по коже, создает естественное покрытие без эффекта маски, не проваливается в поры и устраняет шелушение. Не секрет, что с возрастом, кожа теряет свою эластичность и увядает. В увлажняющую формулу питательного крема входят девять уникальных видов пептидов растительного происхождения, так называемых факторов роста, которые разработаны для имитации функции пептидов человека. Включенные в состав аминокислоты поставляют питание коже в виде белков коллагена, благодаря чему происходит питание, восстановление и самообновление кожи. Эффект состава крема аналогичен эффекту действия ретинола, который также помогает инициировать развитие новых здоровых клеток, однако в отличие от ретинола, растительное происхождение пептидов не оказывает негативного воздействия на чувствительную кожу. Аминокислоты не только выступают в качестве проводника протеина, они также способствуют быстрому впитыванию крема и дают эффект затягивания кожи, в результате чего, кожа выглядит более упругой и подтянутой. У крема приятная нежная текстура, которая быстро впитывается и не оставляет липкости и жирного блеска. Крем можно использовать и утром и вечером. Отдельное внимание стоит уделить индивидуальной упаковке крема, которая сама по себе выглядит достойно. Отлично подойдет в качестве подарка!

Авелокс таб. п/о 400мг №5

Показания Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к моксифлоксацину микроорганизмами: - Острый синусит. - Обострение хронического бронхита. - Неосложненные инфекции кожи и подкожных структур. - Внебольничная пневмония, включая внебольничную пневмонию, возбудителями которой являются штаммы микроорганизмов с множественной резистентностью к антибиотикам. - Осложненные инфекции кожи и подкожных структур (включая инфицированную диабетическую стопу). - Осложненные интраабдоминальные инфекции, включая полимикробные инфекции, в том числе внутрибрюшинные абсцессы. - Неосложненные воспалительные заболевания органов малого таза (включая сальпингиты и эндометриты). Streptococcus pneumoniae с множественной резистентностью к антибиотикам включают штаммы, резистентные к пенициллину, и штаммы, резистентные к двум или более антибиотикам из таких групп, как пенициллины (при МИК 2 мкг/мл), цефалоспорины II поколения (цефуроксим), макролиды, тетрациклины и триметоприм/сульфаметоксазол. Необходимо принимать во внимание действующие официальные руководства о правилах применения антибактериальных средств. Противопоказания Противопоказания - Гиперчувствительность к моксифлоксацину, другим хинолонам или любому другому компоненту препарата. - Возраст до 18 лет. - Беременность и период грудного вскармливания. - Наличие в анамнезе патологии сухожилий, развившейся вследствие лечения антибиотиками хинолонового ряда. - В доклинических и клинических исследованиях после введения моксифлоксацина наблюдалось изменение электрофизиологических параметров сердца, выражавшихся в удлинении интервала QT. В связи с этим, применение моксифлоксацина противопоказано у пациентов следующих категорий: врожденные или приобретенные документированные удлинения интервала QT, электролитные нарушения, особенно некоррегированная гипокалиемия: клинически значимая брадикардия: клинически значимая сердечная недостаточность со сниженной фракцией выброса левого желудочка: наличие в анамнезе нарушений ритма, сопровождавшихся клинической симптоматикой. - Моксифлоксацин нельзя применять с другими препаратами, удлиняющими интервал QT. - В связи с наличием в составе препарата лактозы, его прием противопоказан при врожденной непереносимости лактозы, дефиците лактазы, глюкозо-галактозной мальабсорбции. - В связи с ограниченным количеством клинических данным применение моксифлоксацина противопоказано пациентам с нарушением функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) и пациентам с повышением трансаминаз более, чем в пять раз выше верхней границы нормы. С осторожностью: - При заболеваниях ЦНС (в т. ч. подозрительных в отношении вовлечения ЦНС), предрасполагающих к возникновению судорог и снижающих порог судорожной активности: - у пациентов с психозами и/или с психиатрическими заболеваниями в анамнезе: - у пациентов с потенциально проаритмическими состояниями (особенно у женщин и пациентов пожилого возраста), такими как острая ишемия миокарда и остановка сердца: - при миастении gravis: - у пациентов с циррозом печени: - при одновременном приеме с препаратами, снижающими содержание калия: - у пациентов с генетической предрасположенностью или фактическим наличием дефицита глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Беременность Безопасность применения моксифлоксацина во время беременности не установлена и его применение противопоказано. Описаны случаи обратимых повреждений суставов у детей, получающих некоторые хинолоны, однако не сообщалось о проявлении этого эффекта у плода (при применении матерью во время беременности). В исследованиях на животных была показана репродуктивная токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен. Как и другие хинолоны, моксифлоксацин вызывает повреждения хрящей крупных суставов у недоношенных животных. В доклинических исследованиях установлено, что небольшое количество моксифлоксацина выделяется в грудное молоко. Данные о его применении у женщин во время лактации отсутствуют. Поэтому назначение моксифлоксацина в период грудного вскармливания противопоказано. Применение и дозы Рекомендуемый режим дозирования моксифлоксацина: 400 мг (1 таблетка) 1 раз в день при инфекциях, указанных выше. Не следует превышать рекомендуемую дозу. Таблетки следует проглатывать целиком, не разжевывая, запивая достаточным количеством воды, вне зависимости от приема пищи. Продолжительность лечения Продолжительность лечения определяется локализацией и тяжестью инфекции, а также клиническим эффектом: - Обострение хронического бронхита: 5-10 дней: - Острый синусит: 7 дней: - Неосложненные инфекции кожи и подкожных структур: 7 дней: - Внебольничная пневмония: общая продолжительность ступенчатой терапии (внутривенное введение с последующим приемом внутрь) составляет 7-14 дней: - Осложненные инфекции кожи и подкожных структур: общая продолжительность ступенчатой терапии моксифлоксацином (внутривенное введение с последующим приемом внутрь) составляет 7-21 день: - Осложненные интраабдоминальные инфекции: общая длительность ступенчатой терапии (внутривенное введение с последующим приемом внутрь) составляет 5-14 дней: - Неосложненные воспалительные заболевания органов малого таза: 14 дней. Не следует превышать рекомендуемую продолжительность лечения. По данным клинических исследований продолжительность лечения препаратом Авелокс® в таблетках может достигать 21 дня. Пациенты пожилого возраста Изменения режима дозирования у пожилых пациентов не требуется. Дети Эффективность и безопасность применения моксифлоксацина у детей и подростков не установлена. Нарушение функции печени Пациентам с нарушениями функции печени, изменения режима дозирования не требуется (для применения у пациентов с циррозом печени см. раздел "Особые указания"). Почечная недостаточность У пациентов с нарушением функции почек (в том числе при тяжелой степени почечной недостаточности с клиренсом креатинина <:30 мл/мин/1,73 м), а также у пациентов, находящихся на непрерывном гемодиализе и длительном амбулаторном перитонеальном диализе, изменения режима дозирования не требуется. Применение у пациентов различных этнических групп Изменения режима дозирования не требуется. Побочные эффекты и передозировка Побочные эффекты: Данные о неблагоприятных реакциях, зарегистрированных при применении моксифлоксацина 400 мг (внутрь, при ступенчатой терапии [внутривенное введение препарата с последующим его приемом внутрь] и только внутривенно), получены из клинических исследований и постмаркетинговых сообщений (выделены курсивом). Неблагоприятные реакции, перечисленные в группе "часто" встречались с частотой ниже 3 %, за исключением тошноты и диареи. В каждой частотной группе нежелательные лекарственные реакции перечислены в порядке убывания значимости. Частоту определяют следующим образом: часто (от 1/100 до <: 1/10), нечасто (от 1/1000 до <: 1/100), редко (от 1/10000 до <: 1/1000), очень редко (<: 1/10000). Частота развития следующих нежелательных реакций была выше в группе, получавшей ступенчатую терапию: Часто: повышение активности гамма-глутамилтрансферазы. Нечасто: желудочковые тахиаритмии, снижение артериального давления, отеки, псевдомембранозный колит (в очень редких случаях ассоциированный с угрожающими жизни осложнениями), судороги с различными клиническими проявлениями (в том числе "grand mal" припадки), галлюцинации, нарушение функции почек, почечная недостаточность (в результате дегидратации, что может привести к повреждению почек, особенно у пожилых пациентов с ранее существовавшими нарушениями функции почек). Передозировка: Имеются ограниченные данные о передозировке моксифлоксацина. Не отмечено каких-либо побочных эффектов при применении моксифлоксацина в дозе до 1200 мг однократно и по 600 мг в течение 10 дней и более. В случае передозировки следует ориентироваться на клиническую картину и проводить симптоматическую поддерживающую терапию с ЭКГ-мониторингом. Применение активированного угля сразу после перорального приема препарата может помочь предотвратить чрезмерное системное воздействие моксифлоксацина в случаях передозировки. Взаимодействие с другими ЛС: При совместном применении с атенололом, ранитидином, кальцийсодержащими добавками, теофиллином, циклоспорином, пероральными контрацептивными средствами, глибенкламидом, итраконазолом, дигоксином, морфином, пробенецидом (подтверждено отсутствие клинически значимого взаимодействия с моксифлоксацином) коррекции дозы не требуется. Препараты, удлиняющие интервал QТ Следует учитывать возможный аддитивный эффект удлинения интервала QT моксифлоксацина и других препаратов, которые влияют на удлинение интервала QT. Вследствие совместного применения моксифлоксацина и препаратов, влияющих на удлинение интервала QT, увеличивается риск развития желудочковой аритмии, включая полиморфную желудочковую тахикардию (torsade de pointes). Противопоказано совместное применение моксифлоксацина со следующими препаратами, влияющими на удлинение интервала QT: - антиаритмические препараты класса IA (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид и др.)- антиаритмические препараты класса III (амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид и др.): - нейролептики (фенотиазин, пимозид, сертиндол, галоперидол, сультоприд и др.): - трициклические антидепрессанты: - антимикробные препараты (спарфлоксацин, эритромицин (внутривенно), пентамидин, противомалярийные препараты, особенно галофантрин): - антигистаминные препараты (терфенадин, астемизол, мизоластин): - другие (цизаприд, винкамин (внутривенно), бепридил, дифеманил). Антацидные средства, поливитамины и минералы Прием моксифлоксацина одновременно с антацидными средствами, поливитаминами и минералами может приводить к нарушению всасывания моксифлоксацина, вследствие образования хелатных комплексов с многовалентными катионами, содержащимися в этих препаратах. В результате концентрация моксифлоксацина в плазме крови может быть значительно ниже желаемой. В связи с этим антацидные препараты, антиретровирусные препараты (например, диданозин) и другие препараты, содержащие магний или алюминий, сукральфат и другие препараты, содержащие железо или цинк, следует применять не менее чем за 4 часа до или через 4 часа после приема внутрь моксифлоксацина. Варфарин При сочетанном применении с варфарином протромбиновое время и другие параметры свертывания крови не изменяются. Изменение значения МНО. У пациентов, получавших антикоагулянты в сочетании с антибиотиками, в том числе с моксифлоксацином, отмечаются случаи повышения антикоагуляционной активности противосвертывающих препаратов. Факторами риска являются наличие инфекционного заболевания (и сопутствующий воспалительный процесс), возраст и общее состояние пациента. Несмотря на то, что взаимодействия между моксифлоксацином и варфарином не выявлено, у пациентов, получающих сочетанное лечение этими препаратами, необходимо проводить мониторинг МНО и при необходимости корректировать дозу непрямых антикоагулянтов. Дигоксин Моксифлоксацин и дигоксин не оказывают существенного влияния на фармакокинетические параметры друг друга. При применении повторных доз моксифлоксацина максимальная концентрация дигоксина увеличивалась приблизительно на 30%, при этом значение площади под кривой "концентрация-время" (AUC) и минимальная концентрация дигоксина не изменялись. Активированный уголь При одновременном применении активированного угля и моксифлоксацина внутрь в дозе 400 мг системная биодоступность препарата снижается более чем на 80% в результате торможения его абсорбции. В случае передозировки применение активированного угля на ранней стадии всасывания препятствует дальнейшему повышению системного воздействия. Фармакологическое действие и фармакокинетика Механизм действия Моксифлоксацин - бактерицидный антибактериальный препарат широкого спектра действия, 8-метоксифторхинолон. Бактерицидное действие моксифлоксацина обусловлено ингибированием бактериальных топоизомераз II и IV, что приводит к нарушению процессов репликации, репарации и транскрипции биосинтеза ДНК микробной клетки и, как следствие, к гибели микробных клеток. Минимальные бактерицидные концентрации моксифлоксацина в целом сопоставимы с его минимальными ингибирующими концентрациями. Механизмы резистентности Механизмы, приводящие к развитию устойчивости к пенициллинам, цефалоспоринам, аминогликозидам, макролидам и тетрациклинам, не влияют на антибактериальную активность моксифлоксацина. Перекрестной устойчивости между этими группами антибактериальных препаратов и моксифлоксацином не отмечается. До сих пор также не наблюдалось случаев плазмидной устойчивости. Общая частота развития устойчивости очень незначительна (10 *АUIС - площадь под ингибирующей кривой (соотношение AUC/MИK90). Фармакокинетика: Всасывание При пероральном приеме моксифлоксацин всасывается быстро и почти полностью. Абсолютная биодоступность составляет около 91%. Фармакокинетика моксифлоксацина при приеме в дозе от 50 до 1200 мг однократно, а также по 600 мг/сутки в течение 10 дней является линейной. Равновесное состояние достигается в течение 3 дней. После однократного применения 400 мг моксифлоксацина Сmах в крови достигается в течение 0,5-4 ч и составляет 3,1 мг/л. После приема внутрь 400 мг моксифлоксацина 1 раз в сутки Css) и у пациентов, находящихся на непрерывном гемодиализе и длительном амбулаторном перитонеальном диализе. Нарушение функции печени Не было существенных различий в концентрации моксифлоксацина у пациентов с нарушениями функции печени (классы А и В по классификации Чайлд-Пью) по сравнению со здоровыми добровольцами и пациентами с нормальной функцией печени. Особые указания В некоторых случаях уже после первого применения препарата может развиться гиперчувствительность и аллергические реакции, о чем следует немедленно информировать врача. Очень редко, даже после первого применения препарата, анафилактические реакции могут прогрессировать до угрожающего жизни анафилактического шока. В этих случаях лечение препаратом Авелокс® следует прекратить и немедленно начать проводить необходимые лечебные мероприятия (в том числе противошоковые). При применении препарата Авелокс® у некоторых пациентов может отмечаться удлинение интервала QT. Препарат Авелокс® следует применять с осторожностью у женщин и пациентов пожилого возраста. Поскольку женщины по сравнению с мужчинами имеют более длинный интервал QT, они могут быть более чувствительны к препаратам, удлиняющим интервал QT. Пожилые пациенты также более подвержены действию препаратов, оказывающих влияние на интервал QT. Удлинение интервала QT сопряжено с повышенным риском желудочковых аритмий, включая полиморфную желудочковую тахикардию. Степень удлинения интервала QT может нарастать с повышением концентрации препарата, поэтому не следует превышать рекомендованную дозу. Однако у пациентов с пневмонией корреляции между концентрацией моксифлоксацина в плазме крови и удлинением интервала QT отмечено не было. Ни у одного из 9000 пациентов, получавших Авелокс®, не отмечалось сердечно-сосудистых осложнений и летальных случаев, связанных с удлинением интервала QT. При применении препарата Авелокс® может увеличиваться риск развития желудочковых аритмий у пациентов с предрасполагающими к аритмиям состояниями. В связи с этим препарат Авелокс® противопоказан при: - изменениях электрофизиологических параметров сердца, выражающихся в удлинении интервала QT: врожденных или приобретенных документированных удлинениях интервала QT, электролитных нарушениях, особенно некоррегированной гипокалиемии: клинически значимой брадикардии: клинически значимой сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса левого желудочка: наличии в анамнезе нарушений ритма, сопровождавшихся клинической симптоматикой: - применении с другими препаратами, удлиняющими интервал QT (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами"). Препарат Авелокс® следует применять с осторожностью: - у пациентов с потенциально проаритмическими состояниями, такими как острая ишемия миокарда и остановка сердца: - у пациентов с циррозом печени (так как у данной категории пациентов нельзя исключить риск развития удлинения интервала QT). При приеме препарата Авелокс® сообщалось о случаях фульминантного гепатита, потенциально приводящего к развитию печеночной недостаточности (включая фатальные случаи) (см. раздел "Побочное действие"). Пациента следует информировать о том, что в случае появления симптомов печеночной недостаточности необходимо обратиться к врачу, прежде чем продолжить лечение препаратом Авелокс®. При приеме препарата Авелокс® сообщалось о случаях развития буллезных поражений кожи, таких как синдром Стивенса-Джонсона или токсический эпидермальный некролиз (см. раздел "Побочное действие"). Пациента следует информировать о том, что в случае появления симптомов поражения кожи или слизистых оболочек необходимо обратиться к врачу, прежде чем продолжить лечение препаратом Авелокс®. Применение препаратов хинолонового ряда сопряжено с возможным риском развития судорог. Препарат Авелокс® следует применять с осторожностью у пациентов с заболеваниями ЦНС и с нарушениями со стороны ЦНС, предрасполагающими к возникновению судорог или снижающими порог судорожной активности. Применение антибактериальных препаратов широкого спектра действия, включая препарат Авелокс®, сопряжено с риском развития псевдомембранозного колита. Этот диагноз следует иметь в виду у пациентов, у которых на фоне лечения препаратом Авелокс® развилась тяжелая диарея. В этом случае немедленно должна быть назначена соответствующая терапия. Препараты, угнетающие перистальтику кишечника, противопоказаны при развитии тяжелой диареи. Препарат Авелокс® следует использовать с осторожностью у пациентов с миастенией gravis в связи с возможным обострением заболевания. На фоне терапии хинолонами, в том числе моксифлоксацином, возможно развитие тендинита и разрыва сухожилия особенно у пожилых и пациентов, получающих глюкокортикостероиды. Описаны случаи, которые возникли в течение нескольких месяцев после завершения лечения. При первых симптомах боли или воспаления в месте повреждения прием препарата следует прекратить и разгрузить пораженную конечность. При применении хинолонов отмечаются реакции фоточувствительности. Однако при проведении доклинических и клинических исследований, а также при применении препарата Авелокс® в практике не отмечалось реакций фоточувствительности. Тем не менее пациенты, получающие препарат Авелокс®, должны избегать воздействия прямых солнечных лучей и ультрафиолетового света. Применение препарата в форме таблеток для приема внутрь не рекомендуется у пациенток с осложненными воспалительными заболеваниями органов малого таза (например, связанными с тубоовариальными или тазовыми абсцессами). Не рекомендуется использовать моксифлоксацин для лечения инфекций, вызванных штаммами Staphylococcus aureus резистентными к метициллину (MRSА). В случае предполагаемых или подтвержденных инфекций, вызванных MRSA, следует назначить лечение соответствующими антибактериальными препаратами (см. раздел "Фармакодинамика"). Способность препарата Авелокс® подавлять рост микобактерий может стать причиной взаимодействия in vitro моксифлоксацина с тестом на Mycobacterium spp, приводящего к ложноотрицательным результатам при анализе образцов пациентов, которым в этот период проводится лечение препаратом Авелокс®. У пациентов, которым проводилось лечение хинолонами, включая препарат Авелокс®, описаны случаи сенсорной или сенсомоторной полинейропатии, приводящей к парестезиям, гипестезиям, дизестезиям или слабости. Пациентов, которым проводится лечение препаратом Авелокс®, следует предупредить о необходимости немедленного обращения к врачу перед продолжением лечения в случае возникновения симптомов нейропатии, включающих боль, жжение, покалывание, онемение или слабость (см. раздел "Побочное действие"). Реакции со стороны психики могут возникнуть даже после первого применения фторхинолонов, включая моксифлоксацин. В очень редких случаях депрессия или психотические реакции прогрессируют до возникновения суицидальных мыслей и поведения с тенденцией к самоповреждению, включая суицидальные попытки (см. раздел "Побочное действие"). В случае развития у пациентов таких реакций следует отменить препарат Авелокс® и принять необходимые меры. Необходимо соблюдать осторожность при применении препарата Авелокс® пациентами с психозами и/или с психиатрическими заболеваниями в анамнезе. Из-за широкого распространения и растущей заболеваемости инфекциями, вызванными резистентной к фторхинолонам Neisseria gonorrhoeae при лечении пациентов с воспалительными заболеваниями органов малого таза не следует проводить монотерапию моксифлоксацином, за исключением случаев, когда присутствие резистентной к фторхинолонам N. gonorrhoeae исключено. Если нет возможности исключить присутствие резистентной к фторхинолонам N. gonorrhoeae, необходимо решить вопрос о дополнении эмпирической терапии моксифлоксацином соответствующим антибиотиком, который активен в отношении N. Gonorrhoeae (например, цефалоспорин). Дисгликемия Как и в случае с другими фторхинолонами, при применении препарата Авелокс® отмечалось изменение концентрации глюкозы в крови, включая гипо- и гипергликемию. На фоне терапии препаратом Авелокс® дисгликемия возникала преимущественно у пожилых пациентов с сахарным диабетом, получающих сопутствующую терапию пероральными гипогликемическими препаратами (например, препаратами сульфонилмочевины) или инсулином. При проведении лечения у пациентов с сахарным диабетом рекомендуется тщательный мониторинг концентрации глюкозы в крови (см. раздел "Побочное действие"). Влияние на способность управлять транспортными средствами: Фторхинолоны, включая моксифлоксацин, могут нарушать способность пациентов управлять автомобилем и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций, вследствие влияния на ЦНС и нарушения зрения. Условия хранения и отпуска из аптек Условия хранения:При температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте. Отпуск из аптек: По рецепту Регистрационные данные Торговое название Авелокс® Международное непатентованное название:Моксифлоксацин. Форма выпуска:таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Состав:В 1 таблетке содержится: Действующее вещество: моксифлоксацина гидрохлорид 436,8 мг, эквивалентно 400,0 мг моксифлоксацина. Вспомогательные вещества: микрокристаллическая целлюлоза (136,0 мг), натрия кроскармеллоза (32,0 мг), лактозы моногидрат (68,0 мг), магния стеарат (6,0 мг), оболочка пленочная - гипромеллоза (9,0-12,6 мг), краситель железа оксид красный (0,3-0,42 мг), макрогол 4000 (3,0-4,2 мг), титана диоксид (2,7-3,78 мг). АТХ: Регистрация: Лекарственное средство П N012034/01 Фармгруппа: Противомикробное средство - фторхинолон. Дата регистрации: 17.05.2010 / 14.01.2013. Окончание регстрации: . Описание:Розовые, матовые, продолговатые, двояковыпуклые, с фаской таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой "BAYER" на одной стороне и "М400" на другой стороне. Упаковка:Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 400 мг. По 5 таблеток в блистер из фольги алюминиевой и ПА/Ал/ПВХ или из фольги алюминиевой и ПП. По 1 или 2 блистера вместе с инструкцией по применению в картонной пачке, или. По 7 таблеток в блистер из фольги алюминиевой и ПА/Ал/ПВХ или фольги алюминиевой и ПП. По 1 блистеру вместе с инструкцией по применению в картонной пачке. Срок годности:5 лет. Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке. Владелец рег.удостоверения:Байер Фарма АГ Производитель:BAYER PHARMA, AG. Представительство:БАЙЕР, АО