grilyash.ru

Книга "Творческий год. Времена года и праздники в играх, поделках, рецептах"

Книга для тех, кто любит придумывать и отмечать праздники всей семьей. Праздник - это не только красный день календаря. Набухающие почки на деревьях, летний грибной дождь, деревья, надевшие осенний наряд, пушистый снежный ковер, укрывший землю за одну ночь, - все это отличный повод, чтобы порадоваться чудесам природы, собраться и вместе сделать что-то особенное. Создание украшений и подготовка праздничного угощения - это увлекательный процесс, который научит к любому делу подходить творчески. А изучение истории и смысла праздников помогает поддерживать старые традиции и создавать новые. 125 поделок, подарков и украшений для дома и сада, а также более 45 рецептов блюд для семейного торжества по случаю Нового года, Рождества, Дня Святого Валентина, Пасхи и других праздников

Шампунь твердый Mystic Lake для нормальных и сухих волос Honey Bio Shampoo 50 г

Твердый шампунь в форме байкальского камня - безопасный шампунь с биоразлагаемой формулой для бережного очищения волос. Шампунь Honey разработан для придания блеска, сияния и свежести тусклым сухим и нормальным волосам. Для комфортного мытья и образования пены использованы безопасные щадящие растительные ПАВы нового поколения на сахаре и кокосовом масле высокой очистки: легко разлагаются, не нанося вреда окружающей среде. Мягко очищают, обеспечивают приятную кремовую пену. Отлично кондиционируют и придают объем у корней, облегчают расчесывание и оздоравливают кожу головы. Состав из мягких природных антисептиков. Кокосовое масло придает гладкость, блеск и упругость; для укрепления, стимуляции роста. Против жирности эффективно кедровое масло и экстракт сибирсткой пихты: напитает волосы жизненной силой, микро- и макро – элементами. Honey bio глубоко увлажнит кожу головы и тонкий иссушенный волос до самых кончиков за счет меда, широко известного природного увлажнителя. Можно использовать для ежедневного применения. Компактный размер шампуня позволяет брать его в дорогу, в любую поездку. Благодаря своему элегантному размеру шампунь легко поместится в косметичке каждой женщины или девочки, в любой мужской сумке. Впрочем, компактный сухой шампунь удобен и для мытья мужской бороды. Это безсульфатный натуральный профессиональный уход. Поэтому возможно использование шампуня для подростков и детей. Способ применения: намочите шампунь, проведите бруском по мокрым волосам, взбейте пену, помассируйте и смойте водой. Косметика, созданная под брендами Mystic Lake — это абсолютно натуральная органическая косметика по уходу за кожей лица и шеи (подарок маме, сестре, подруге, на день рождения, 8 марта, День Святого Валентина или без особого повода). Не содержит животных экстрактов (только пчелопродукты) парабенов, вазелина пропиленгликоля, SLS, силиконов, минеральных масел, не тестируется на животных

Шампунь твердый Mystic Lake для норм и жирных волос Cedar Bio Shampoo 50 г

Твердый шампунь в форме байкальского камня - безопасный шампунь с биоразлагаемой формулой для бережного очищения волос. Шампунь Cedar - против жирности, для поддержания здоровья кожи головы. Для комфортного мытья и образования пены использованы безопасные щадящие растительные ПАВы нового поколения на сахаре и кокосовом масле высокой очистки: легко разлагаются, не нанося вреда окружающей среде. Мягко очищают, обеспечивают приятную кремовую пену. Отлично кондиционируют и придают объем у корней, облегчают расчесывание и оздоравливают кожу головы. Состав из мягких природных антисептиков. Кокосовое масло придает гладкость, блеск и упругость; для укрепления, стимуляции роста. Против жирности эффективно кедровое масло и экстракт сибирсткой пихты: напитает волосы жизненной силой, микро- и макро – элементами. Honey bio глубоко увлажнит кожу головы и тонкий иссушенный волос до самых кончиков за счет меда, широко известного природного увлажнителя. Можно использовать для ежедневного применения. Компактный размер шампуня позволяет брать его в дорогу, в любую поездку. Благодаря своему элегантному размеру шампунь легко поместится в косметичке каждой женщины или девочки, в любой мужской сумке. Впрочем, компактный сухой шампунь удобен и для мытья мужской бороды. Это безсульфатный натуральный профессиональный уход. Поэтому возможно использование шампуня для подростков и детей. Способ применения: намочите шампунь, проведите бруском по мокрым волосам, взбейте пену, помассируйте и смойте водой. Косметика, созданная под брендами Mystic Lake — это абсолютно натуральная органическая косметика по уходу за кожей лица и шеи (подарок маме, сестре, подруге, на день рождения, 8 марта, День Святого Валентина или без особого повода). Не содержит животных экстрактов (только пчелопродукты) парабенов, вазелина пропиленгликоля, SLS, силиконов, минеральных масел, не тестируется на животных

Набор масок для лица MIXIT SUPER FOOD с гиалуроновой кислотой и экстрактом кокоса, 2х100мл

МИКСИТ Набор 2 масок для лица Super Food Coconut Sorbet Mask Face с охлаждающим эффектом – это идеальный дуэт для вашей кожи! Он устраняет отеки, выравнивает тон, увлажняет и оказывает детокс-эффект. В наборе две освежающие маски SUPER FOOD от отечности, которые обладают удивительными свойствами, дарят вашей коже ощущение свежести и сияния. Гиалуроновая кислота направлена на разглаживание мимических морщин и коррекцию овала лица, омоложение и выравнивание тона и рельефа кожи. А растительный сквалан оказывает мгновенный эффект увлажнения и питания, повышая защитный барьер кожи. Кокосовое молоко содержит полезные для кожи витамины и длительно удерживает необходимое количество влаги в коже. Ментол активно борется с отечностью. Идеальный подарочный набор для ухода за кожей лица на каждый день для тех, кто любит чувствовать себя бодро оп утрам. Маски из набора подходят для любого типа кожи, включая проблемную, жирную и чувствительную. Они включают в себя натуральные экстракты и витамины, которые снимают воспаления, сужают поры и придают свежее сияние коже. Питают и увлажняют кожу, обладают антивозрастными свойствами и помогают бороться с морщинами. В состав маски с охлаждающим эффектом входят: глицерин, гиалуронат, органическое масло макадамии. Био-средства подтягивают и разглаживают морщинки вокруг глаз, омолаживают кожу вокруг век и бровей и работают словно ботекс. Улучшают тонус и сужают поры, устраняет усталость и оказывает антистресс-эффект. Premium-дермокосметика для утреннего ухода с активным комплексом пробудит вашу красоту! Это отличный подарок как для мужчин, так и для женщин. Он отлично подойдет для самых разных поводов и праздников: дня рождения, нового года, дня рождения подруги или мамы, брата и отца, свекрови и сына, бабушки и любимой, преподавателя или руководства. Процесс использования масок очень прост: достаточно нанести маску на чистое лицо, оставить на 15-20 минут, затем смыть водой. Маски натуральные и безопасные для использования. Они изготовлены в России с использованием высококачественных ингредиентов. Такой подарочный набор – отличное сочетание эффективности и роскоши. Подарок на день святого валентина и годовщину, юбилей и свадьбу, выпускной и новый год, девичник и рождество

Клопидогрел-СЗ таб. п/о 75мг №28

Показания Профилактика атеротромботических событий у пациентов, перенесших инфаркт миокарда (с давностью от нескольких дней до 35 дней), ишемический инсульт (с давностью от 7 дней до 6 месяцев) или имеющих с диагностированную окклюзионную болезнь периферических артерий. Предотвращение атеротромботических событий (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой) у пациентов с острым коронарным синдромом: - без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), включая пациентов, которым было проведено стентирование при чрескожном коронарном вмешательстве: - с подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда) при медикаментозном лечении и возможности проведения тромболизиса. Противопоказания Противопоказания - Повышенная чувствительность к клопидогрелу или любому из вспомогательных веществ препарата: - тяжелая печеночная недостаточность: - острое кровотечение, например, кровотечение из пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние: - редкая наследственная непереносимость лактозы, дефицит лактазы и глюкозо-галактозная мальабсорбция: - беременность и период лактации (см. "Беременность и период грудного вскармливания"): - детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены). С осторожностью: - Умеренная печеночная недостаточность, при которой возможна предрасположенность к кровотечению (ограниченный клинический опыт применения): - почечная недостаточность (ограниченный клинический опыт применения): - травма, хирургические вмешательства (см. "Особые указания"): - заболевания, при которых имеется предрасположенность к развитию кровотечений (особенно желудочно-кишечных или внутриглазных): - одновременный прием нестероидных противовоспалительных препаратов, в том числе и селективных ингибиторов циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2): - одновременное назначение варфарина, гепарина, ингибиторов гликопротеина IIb/IIIа: - у пациентов с генетически обусловленным снижением функции изофермента CYP2C19 в рекомендованных дозах (имеются литературные данные, указывающие на то, что пациенты с генетически обусловленным снижением функции изофермента СYP2C19 подвергаются меньшей системной экспозиции активным метаболитом клопидогрела и имеют менее выраженное действие препарата, кроме этого у них может наблюдаться большая частота сердечно-сосудистых осложнений после инфаркта миокарда по сравнению с пациентами с нормальной функцией изофермента CYP2C19). Беременность В качестве меры предосторожности не рекомендуется прием клопидогрела во время беременности из-за отсутствия клинических данных по его приему беременными женщинами, хотя исследования на животных и не выявили ни прямых, ни непрямых неблагоприятных эффектов на течение беременности, эмбриональное развитие, роды и постнатальное развитие. Кормление грудью в случае лечения клопидогрелом следует прекратить, так как в исследованиях на крысах было показано, что клопидогрел и/или его метаболиты экскретируются в грудное молоко. Проникает ли клопидогрел в грудное молоко человека - неизвестно. Применение и дозы Взрослые и пациенты пожилого возраста с нормальной активностью изофермента CYP2C19 Клопидогрел следует принимать внутрь, независимо от приема пищи. Инфаркт миокарда, ишемический инсульт и диагностированная окклюзионная болезнь периферических артерий Препарат принимается по 75 мг один раз в сутки. У больных с инфарктом миокарда (ИМ) лечение можно начинать с первых дней до 35 дня ИМ, а у больных с ишемическим инсультом (ИИ) - в сроки от 7 дней до 6 месяцев после ИИ. Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без зубца Q) Лечение препаратом Клопидогрел должно быть начато с однократного приема нагрузочной дозы, составляющей 300 мг, а затем продолжено приемом дозы 75 мг один раз в сутки (в сочетании с ацетилсалициловой кислотой в качестве антиагрегантного средства в дозах 75-325 мг в сутки). Поскольку применение более высоких доз ацетилсалициловой кислоты связано с увеличением риска кровотечений, рекомендуемая при этом показании доза ацетилсалициловой кислоты не должна превышать 100 мг. Максимальный терапевтический эффект наблюдается к третьему месяцу лечения. Курс лечения до 1 года. Острый коронарный синдром с подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST) Клопидогрел назначается однократно в дозе 75 мг один раз в день с первоначальным однократным приемом нагрузочной дозы в комбинации с ацетилсалициловой кислотой в качестве антиагрегантного средства и тромболитиками (или без тромболитиков). Комбинированную терапию начинают как можно раньше после появления симптомов и продолжают в течение, по крайней мере, четырех недель. У пациентов старше 75 лет лечение препаратом Клопидогрел должно начинаться без приема его нагрузочной дозы. Пациенты с генетически обусловленным снижением функции изофермента CYP2C19 Ослабление метаболизма с помощью изофермента CYP2C19 может приводить к уменьшению антиагрегантного действия клопидогрела. Оптимальный режим дозирования для пациентов с ослаблением метаболизмом с помощью изофермента CYP2C19 пока не установлен. Пациенты с нарушением функции почек После повторных приемов препарата Клопидогрел в дозе 75 мг/сутки у пациентов с тяжелым поражением почек (клиренс креатинина от 5 до 15 мл/мин) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов (25 %) было ниже по сравнению с таковым у здоровых добровольцев, однако, удлинение времени кровотечения было подобным таковому у здоровых добровольцев, получавших Клопидогрел в дозе 75 мг в сутки. Кроме этого, у всех пациентов была хорошая переносимость препарата. Пациенты с нарушением функции печени После ежедневного в течение 10 дней приема Клопидогрела в дозе 75 мг у больных с тяжелым поражением печени ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было подобным таковому у здоровых добровольцев. Среднее время кровотечения было также сопоставимо в обеих группах. Пациенты различной этнической принадлежности Распространенность аллелей генов изофермента CYP2C19, отвечающих за промежуточный и сниженный метаболизм клопидогрела до его активного метаболита, различается у представителей различных этнических групп (см. раздел "Фармакогенетика"). Имеются лишь ограниченные данные для представителей монголоидной расы по оценке влияния генотипа изофермента CYP2C19 на клинические результирующие события. Побочные эффекты и передозировка Побочные эффекты: Классификация частоты развития побочных эффектов (ВОЗ): часто - более 1/100 и менее 1/10, нечасто - более 1/1000 и менее 1/100, редко - более 1/10000 и менее 1/1000, очень редко - менее 1/10000). Со стороны центральной и периферической нервной системы: нечасто - головная боль, головокружение и парестезии: редко - вертиго: очень редко - нарушение вкусовых ощущений. Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, абдоминальные боли, диспепсия: нечасто - язва желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрит, рвота, тошнота, запор, метеоризм: очень редко - панкреатит, колит (в том числе язвенный или лимфоцитарный колит), стоматит. Нарушения со стороны гемостаза: нечасто - удлинение времени кровотечения. Нарушения со стороны кроветворения: нечасто - тромбоцитопения, лейкопения, нейтропения и эозинофилия, очень редко - тромбоцитопеническая тромбогемолитическая пурпура, тяжелая тромбоцитопения (число тромбоцитов <: 30x 109/л), агранулоцитоз, гранулоцитопения, апластическая анемия (панцитопения), анемия. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожная сыпь и зуд: очень редко - ангионевротический отек, крапивница, эритематозная сыпь (связанные с клопидогрелом или ацетилсалициловой кислотой): очень редко - буллезный дерматит (многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз), экзема и плоский лишай. Нарушения со стороны имунной системы: очень редко - анафилактоидные реакции, сывороточная болезнь. Психические расстройства: очень редко - спутанность сознания, галлюцинации. Нарушения со стороны сосудистой системы: очень редко - васкулит, выраженное снижение артериального давления (АД), внутричерепное кровоизлияние, глазные кровоизлияния (конъюнктивальные, в ткани и сетчатку глаза), гематома, носовое кровотечение, кровотечение из дыхательных путей, желудочно-кишечное кровотечение, забрюшинное кровоизлияние со смертельным исходом, кровоизлияния в мышцы и суставы, гематурия и др. Нарушения со стороны органов дыхания: очень редко - бронхоспазм, интерстициальный пневмонит. Нарушения со стороны гепато-бинарной системы: очень редко - острая печеночная недостаточность, гепатит. Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата: очень редко - артралгия, артрит, миалгия. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: очень редко - гломерулонефрит. Общие нарушения: очень редко - лихорадка. Изменения лабораторных показателей: очень редко - изменение печёночных проб, увеличение концентрации сывороточного креатинина. Передозировка: Симптомы: удлинение времени кровотечения с последующими осложнениями в виде развития кровотечений. Лечение: остановка кровотечения, переливание тромбоцитарной массы. Антидот неизвестен. Взаимодействие с другими ЛС: Варфарин: одновременный прием вместе с клопидогрелом может увеличить интенсивность кровотечений, поэтому применение этой комбинации не рекомендуется. Блокаторы IIb/IIIa-рецепторов: назначение блокаторов IIb/IIIа-рецепторов совместно с клопидогрелом, требует осторожности у пациентов, имеющих повышенный риск развития кровотечения (при травмах и хирургических вмешательствах или других патологических состояниях) (см. раздел "Особые указания"). Ацетилсалициловая кислота: ацетилсалициловая кислота не изменяет эффекта клопидогрела, ингибирующего АДФ-индуцируемую агрегацию тромбоцитов, но клопидогрел потенцирует влияние ацетилсалициловой кислоты на коллаген-индуцируемую агрегацию тромбоцитов. Тем не менее, одновременный с клопидогрелом прием ацетилсалициловой кислоты, в качестве жаропонижающего средства, по 500 мг 2 раза в сутки в течение 1 дня не вызывал существенного увеличения времени кровотечения, вызываемого приемом клопидогрела. Между клопидогрелом и ацетилсалициловой кислотой возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое приводит к повышению риска кровотечения. Поэтому при их одновременном применении следует соблюдать осторожность, хотя в клинических исследованиях пациенты получали комбинированную терапию клопидогрелом и ацетилсалициловой кислотой до одного года. Гепарин: по данным клинического исследования, проведенного с участием здоровых добровольцев, при приеме клопидогрела не требовалось изменения дозы гепарина и не изменялось его антикоагулянтное действие. Одновременное применение гепарина не изменяло антиагрегантного эффекта клопидогрела. Между Клопидогрелом и гепарином возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое может увеличивать риск развития кровотечений, поэтому одновременное применение этих препаратов требует осторожности. Тромболитики: безопасность одновременного применения клопидогрела, фибринспецифических или фибриннеспецифических тромболитических препаратов и гепарина была исследована у больных с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимых кровотечений была аналогична той, которая наблюдалась в случае одновременного применения тромболитических средств и гепарина с ацетилсалициловой кислотой. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): в клиническом исследовании, проведенным с участием здоровых добровольцев, одновременное применение клопидогрела и напроксена увеличивало скрытые потери крови через ЖКТ. Однако в связи с отсутствием исследований по взаимодействию клопидогрела с другими НПВП, в настоящее время не известно, имеется ли повышенный риск желудочно-кишечных кровотечений при приеме клопидогрела вместе с другими НПВП. Поэтому назначение НПВП, в том числе селективных ингибиторов ЦОГ-2, в сочетании с клопидогрелом следует проводить с осторожностью (см. раздел "Особые указания"). Другая комбинированная терапия Так как клопидогрел метаболизируется до образования своего активного метаболита частично при помощи изофермента CYP2C19, использование препаратов ингибирующих эту систему может привести к снижению уровня активного метаболита клопидогрела и уменьшению его клинической эффективности. Одновременный прием препаратов, ингибирующих изофермент CYP2C19 (например, омепразол) не рекомендуется. Был проведен ряд клинических исследований с клопидогрелом и другими одновременно назначаемыми препаратами с целью изучения возможных фармакодинамических и фармакокинетических взаимодействий, которые показали, что: - при применении клопидогрела совместно с атенололом, нифедипином или с обоими препаратами одновременно клинически значимого фармакодинамического взаимодействия не наблюдалось: - одновременное применение фенобарбитала, циметидина и эстрогенов не оказало существенного влияния на фармакодинамику клопидогрела: - фармакокинетические показатели дигоксина и теофиллина не изменялись при их одновременном применении с клопидогрелом. - антацидные средства не уменьшали абсорбцию клопидогрела. - фенитоин и толбутамид можно с безопасностью применять одновременно с клопидогрелом, несмотря на то, что данные, полученные в ходе исследований с микросомами печени человека, свидетельствуют о том, что карбоксильный метаболит клопидогрела может ингибировать активность изофермента CYP2C9, что может приводить к повышению плазменных концентраций некоторых лекарственных средств (фенитоина, толбутамида и некоторых НПВП), которые метаболизируются с помощью изофермента CYP2C9. - ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), диуретические средства, бета-адреноблокаторы, блокаторы "медленных" кальциевых каналов, гипогликемические средства (в т.ч. инсулин), гиполипидемические средства, противоэпилептические средства, гормонозаместительная терапия и блокаторы GPIIb/IIIa-рецепторов: в клинических исследованиях не было выявлено клинически значимых нежелательных взаимодействий. Фармакологическое действие и фармакокинетика Клопидогрел представляет собой пролекарство, один из активных метаболитов которого является ингибитором агрегации тромбоцитов. Активный метаболит клопидогрела селективно ингибирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с P2Y12 рецептором тромбоцитов и последующую АДФ-опосредованную активацию комплекса GPIIb/IIIa, приводя к подавлению агрегации тромбоцитов. Благодаря необратимому связыванию тромбоциты остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ в течение всего оставшегося срока своей жизни (примерно 7-10 дней), а восстановление нормальной функции тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов. Агрегация тромбоцитов, вызванная агонистами, отличными от АДФ, также ингибируется за счет блокады усиленной активации тромбоцитов высвобождаемым АДФ. Так как образование активного метаболита происходит при помощи изоферментов системы Р450, некоторые из которых могут отличаться полиморфизмом или могут ингибироваться другими препаратами, не у всех пациентов возможно адекватное подавление тромбоцитов. Клопидогрел способен предотвращать развитие атеротромбоза при любых локализациях атеросклеротического поражения сосудов, в частности при поражениях церебральных, коронарных или периферических артерий. При ежедневном приеме клопидогрела в дозе 75 мг с первого же дня приема отмечается значительное подавление АДФ-индуцируемой агрегации тромбоцитов, которое постепенно увеличивается в течение 3-7 дней и затем выходит на постоянный уровень (при достижении равновесного состояния). В равновесном состоянии агрегация тромбоцитов подавляется в среднем на 40-60%. После прекращения приема клопидогрела агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращаются к исходному уровню в среднем в течение 5 дней. Фармакокинетика: Всасывание При курсовом приеме внутрь в дозе 75 мг в сутки клопидогрел быстро всасывается. Средние максимальные концентрации неизмененного клопидогрела в плазме крови (примерно 2,2-2,5 нг/мл после приема внутрь разовой дозы 75 мг) достигаются примерно через 45 минут после приема. По данным экскреции метаболитов клопидогрела почками его абсорбция составляет примерно 50%. Распределение In vitro клопидогрел и его основной циркулирующий в крови неактивный метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови (на 98% и 94%, соответственно) и данная связь является ненасыщаемой вплоть до концентрации 100 мг/л. Метаболизм Клопидогрел интенсивно метаболизируется в печени. In vitro и in vivo клопидогрел метаболизируется двумя путями: первый - через ферменты и последующий гидролиз с образованием неактивного производного карбоксильной кислоты (85% от циркулирующих метаболитов), а второй путь - через систему цитохрома Р450. Вначале клопидогрел метаболизируется до 2-оксо-клопидогрела, являющегося промежуточным метаболитом. Последующий метаболизм 2-оксо-клопидогрела приводит к образованию активного метаболита клопидогрела - тиольного производного клопидогрела. In vitro этот путь метаболизма происходит при помощи изоферментов CYP2CI9, CYP1A2 и CYP2B6. Активный тиольный метаболит клопидогрела, который был выделен в исследованиях in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, блокируя, таким образом, агрегацию тромбоцитов. Выведение В течение 120 часов после приёма внутрь человеком 14С-меченого клопидогрела около 50% радиоактивности выделяется почками и приблизительно 46% радиоактивности - через кишечник. После однократного приема внутрь дозы в 75 мг период полувыведения клопидогрела составляет примерно 6 часов. После однократного приема и приема повторных доз период полувыведения основного циркулирующего в крови неактивного метаболита составляет 8 часов. Фармакогенетика С помощью изофермента CYP2C19 образуются как активный метаболит, так и промежуточный метаболит - 2-оксо-клопидогрел. Фармакокинетика и антиагрегантное действие активного метаболита клопидогрела, при исследовании агрегации тромбоцитов ex vivo, варьируют в зависимости от генотипа изофермента CYP2C19. Аллель гена СУР2С191 соответствует полностью функциональному метаболизму, тогда как аллели генов CYP2C192 и CYP2C193 являются нефункциональными. Аллели генов СУР2С192 и СУР2С193 являются причиной снижения метаболизма у большинства представителей европеоидной (85%) и монголоидной расы (99%). Другие аллели, с которыми связывается отсутствие или снижение метаболизма, встречаются реже и включают, но не ограничиваются аллелями генов CYP2C19M, 5, 6, 7 и *8. Пациенты с низкой активностью изофермента CYP2C19, должны обладать двумя указанными выше аллелями гена с потерей функции. Опубликованные частоты встречаемости фенотипов лиц с низкой активностью изофермента СYP2C19 составляют у лиц европеоидной расы 2%, у лиц негроидной расы 4% и у китайцев 14%. Для определения имеющегося у пациента генотипа изофермента CYP2C19 существуют соответствующие тесты. По данным перекрестного исследования (40 добровольцев) и по данным мета-анализа шести исследований (335 добровольцев). В которые входили лица с очень высокой, высокой, промежуточной и низкой активностью изофермента CYP2C19, каких-либо существенных различий в экспозиции активного метаболита и в средних значениях ингибирования агрегации тромбоцитов (ИАТ) (индуцированной АДФ) у добровольцев с очень высокой, высокой и промежуточной активностью изофермента CYP2C19 выявлено не было. У добровольцев с низкой активностью изофермента CYP2C19 экспозиция активного метаболита снижалась по сравнению с добровольцами с высокой активностью изофермента CYP2C19. Когда добровольцы с низкой активностью изофермента CYP2C19 получали схему лечения 600 мг нагрузочная доза/150 мг поддерживающая доза (600 мг/150 мг), экспозиция активного метаболита была выше, чем при приеме схемы лечения 300 мг/75 мг. Кроме этого, ИАТ было подобно таковому в группах пациентов с более высокой интенсивностью метаболизма с помощью изофермента CYP2C19, получавших схему лечения 300 мг/75 мг. Однако в исследованиях с учетом клинических исходов режим дозирования клопидогрела для пациентов этой группы (пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19) пока не установлен. Проведенные до настоящего времени клинические исследования не имели достаточного объема выборки для выявления различий в клиническом исходе у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19. Отдельные группы пациентов Фармакокинетика активного метаболита клопидогрела у пациентов пожилого возраста, детей, пациентов с заболеваниями почек и печени не изучена. Особые указания При лечении препаратом Клопидогрел, особенно в течение первых недель лечения и/или после инвазивных кардиологических процедур/хирургического вмешательства, необходимо вести тщательное наблюдение за пациентами на предмет исключения признаков кровотечения, в том числе и скрытого. В связи с риском развития кровотечения и гематологических нежелательных эффектов (см. раздел "Побочное действие") в случае появления в ходе лечения клинических симптомов, подозрительных на возникновение кровотечения, следует срочно сделать клинический анализ крови, определить активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), количество тромбоцитов, показатели функциональной активности тромбоцитов и провести другие необходимые исследования. Клопидогрел, также как и другие антитромбоцитарные препараты, следует применять с осторожностью у больных, имеющих повышенный риск развития кровотечения, связанный с травмами, хирургическими вмешательствами или другими патологическими состояниями, а также у больных получающих ацетилсалициловую кислоту, нестероидные противовоспалительные препараты, в том числе ингибиторы ЦОГ-2, гепарин или ингибиторы гликопротеина IIb/IIIа. Совместное применение клопидогрела с варфарином, может усилить интенсивность кровотечений (см. "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами"), поэтому, за исключением особых редких клинических ситуаций (таких как наличие флотирующего тромба в левом желудочке, стентирование у пациентов с мерцательной аритмией) совместное применение Клопидогрела и варфарина не рекомендуется. Если больному предстоит плановое хирургическое вмешательство, и при этом нет необходимости в антитромбоцитарном эффекте, то за 7 дней до операции прием препарата Клопидогрел следует прекратить. Клопидогрел удлиняет время кровотечения и должен применяться с осторожностью у больных с заболеваниями, предрасполагающими к развитию кровотечений (особенно, желудочно-кишечных и внутриглазных). Больные должны быть предупреждены о том, что при приёме препарата Клопидогрел (одного или в комбинации с ацетилсалициловой кислотой) для остановки кровотечения может потребоваться больше времени, а также о том, что в случае возникновении у них необычного (по локализации или продолжительности) кровотечения им следует сообщить об этом своему лечащему врачу. Перед любой предстоящей операцией и перед началом приема любого нового лекарственного препарата больные должны сообщать врачу (включая стоматолога) о приеме препарата Клопидогрел. Очень редко, после применения препарата Клопидогрел (иногда даже непродолжительного) отмечались случаи развития тромбоцитопенической тромбогемолитической пурпуры (ТТП), которая характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией, сопровождающимися неврологическими расстройствами, нарушением функции почек и лихорадкой. ТТП является потенциально угрожающим жизни состоянием, требующим немедленного лечения, включая плазмаферез. В период лечения необходимо контролировать функциональную активность печени. При тяжелых нарушениях функции печени следует помнить о риске развития геморрагического диатеза. Прием препарата Клопидогрел не рекомендуется при остром инсульте с давностью менее 7 дней (так как отсутствуют данные по его применению при этом состоянии). Клопидогрел не следует принимать больным с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы и синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы (см. раздел "Состав"). Влияние на способность управлять транспортными средствами: Клопидогрел не оказывает существенного влияния на способность, необходимую для управления автотранспортом или работы с механизмами. Условия хранения и отпуска из аптек Условия хранения:В сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте. Отпуск из аптек: По рецепту Регистрационные данные Торговое название Клопидогрел-СЗ Международное непатентованное название:Клопидогрел. Форма выпуска:таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Состав:1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит: активное вещество: клопидогрела гидросульфат в пересчете на клопидогрел или клопидогреля бисульфат в пересчете на клопидогрел 75 мг. вспомогательные вещества (ядро): лактозы моногидрат (сахар молочный) 38,4 мг, целлюлоза микрокристаллическая 129,48 мг, кроскармеллоза натрия (примеллоза) 12,0 мг, кремния диоксид коллоидный (аэросил) 3,12 мг, натрия стеарилфумарат 2,0 мг. вспомогательные вещества (оболочка): Опадрай II 8 мг (спирт поливиниловый, частично гидролизованный 3,52 мг, тальк 1,6 мг, титана диоксид Е 171 1,5336 мг, макрогол (полиэтиленгликоль 3350) 0,988 мг, лецитин соевый Е 322 0,28 мг, алюминиевый лак на основе красителя азорубин 0,0408 мг, алюминиевый лак на основе красителя пунцовый [Понсо 4R] 0,0328 мг, алюминиевый лак на основе красителя индигокармин 0,0048 мг). АТХ: Регистрация: ЛП-001884 Фармгруппа: антиагрегантное средство. Дата регистрации: 24.10.2012. Окончание регстрации: . Описание:Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от розового до темно-розового цвета. Упаковка:Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 75 мг. По 10, 14 или 30 таблеток в контурной ячейковой упаковке. По 30 таблеток в банке полимерной или во флаконе полимерном. 3, 6 контурных ячейковых упаковок по 10 таблеток, 1, 2, 4 контурные ячейковые упаковки по 14 таблеток, 1, 2, 3 контурные ячейковые упаковки по 30 таблеток, банка или флакон вместе с инструкцией по применению в картонной пачке. Срок годности:3 года. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке. Владелец рег.удостоверения:СЕВЕРНАЯ ЗВЕЗДА, ЗАО Производитель:СЕВЕРНАЯ ЗВЕЗДА, ЗАО. Представительство:СЕВЕРНАЯ ЗВЕЗДА ЗАО

Клопидогрел-СЗ таб. п/о 75мг №90

Показания Профилактика атеротромботических событий у пациентов, перенесших инфаркт миокарда (с давностью от нескольких дней до 35 дней), ишемический инсульт (с давностью от 7 дней до 6 месяцев) или имеющих с диагностированную окклюзионную болезнь периферических артерий. Предотвращение атеротромботических событий (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой) у пациентов с острым коронарным синдромом: - без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), включая пациентов, которым было проведено стентирование при чрескожном коронарном вмешательстве: - с подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда) при медикаментозном лечении и возможности проведения тромболизиса. Противопоказания Противопоказания - Повышенная чувствительность к клопидогрелу или любому из вспомогательных веществ препарата: - тяжелая печеночная недостаточность: - острое кровотечение, например, кровотечение из пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние: - редкая наследственная непереносимость лактозы, дефицит лактазы и глюкозо-галактозная мальабсорбция: - беременность и период лактации (см. "Беременность и период грудного вскармливания"): - детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены). С осторожностью: - Умеренная печеночная недостаточность, при которой возможна предрасположенность к кровотечению (ограниченный клинический опыт применения): - почечная недостаточность (ограниченный клинический опыт применения): - травма, хирургические вмешательства (см. "Особые указания"): - заболевания, при которых имеется предрасположенность к развитию кровотечений (особенно желудочно-кишечных или внутриглазных): - одновременный прием нестероидных противовоспалительных препаратов, в том числе и селективных ингибиторов циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2): - одновременное назначение варфарина, гепарина, ингибиторов гликопротеина IIb/IIIа: - у пациентов с генетически обусловленным снижением функции изофермента CYP2C19 в рекомендованных дозах (имеются литературные данные, указывающие на то, что пациенты с генетически обусловленным снижением функции изофермента СYP2C19 подвергаются меньшей системной экспозиции активным метаболитом клопидогрела и имеют менее выраженное действие препарата, кроме этого у них может наблюдаться большая частота сердечно-сосудистых осложнений после инфаркта миокарда по сравнению с пациентами с нормальной функцией изофермента CYP2C19). Беременность В качестве меры предосторожности не рекомендуется прием клопидогрела во время беременности из-за отсутствия клинических данных по его приему беременными женщинами, хотя исследования на животных и не выявили ни прямых, ни непрямых неблагоприятных эффектов на течение беременности, эмбриональное развитие, роды и постнатальное развитие. Кормление грудью в случае лечения клопидогрелом следует прекратить, так как в исследованиях на крысах было показано, что клопидогрел и/или его метаболиты экскретируются в грудное молоко. Проникает ли клопидогрел в грудное молоко человека - неизвестно. Применение и дозы Взрослые и пациенты пожилого возраста с нормальной активностью изофермента CYP2C19 Клопидогрел следует принимать внутрь, независимо от приема пищи. Инфаркт миокарда, ишемический инсульт и диагностированная окклюзионная болезнь периферических артерий Препарат принимается по 75 мг один раз в сутки. У больных с инфарктом миокарда (ИМ) лечение можно начинать с первых дней до 35 дня ИМ, а у больных с ишемическим инсультом (ИИ) - в сроки от 7 дней до 6 месяцев после ИИ. Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без зубца Q) Лечение препаратом Клопидогрел должно быть начато с однократного приема нагрузочной дозы, составляющей 300 мг, а затем продолжено приемом дозы 75 мг один раз в сутки (в сочетании с ацетилсалициловой кислотой в качестве антиагрегантного средства в дозах 75-325 мг в сутки). Поскольку применение более высоких доз ацетилсалициловой кислоты связано с увеличением риска кровотечений, рекомендуемая при этом показании доза ацетилсалициловой кислоты не должна превышать 100 мг. Максимальный терапевтический эффект наблюдается к третьему месяцу лечения. Курс лечения до 1 года. Острый коронарный синдром с подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST) Клопидогрел назначается однократно в дозе 75 мг один раз в день с первоначальным однократным приемом нагрузочной дозы в комбинации с ацетилсалициловой кислотой в качестве антиагрегантного средства и тромболитиками (или без тромболитиков). Комбинированную терапию начинают как можно раньше после появления симптомов и продолжают в течение, по крайней мере, четырех недель. У пациентов старше 75 лет лечение препаратом Клопидогрел должно начинаться без приема его нагрузочной дозы. Пациенты с генетически обусловленным снижением функции изофермента CYP2C19 Ослабление метаболизма с помощью изофермента CYP2C19 может приводить к уменьшению антиагрегантного действия клопидогрела. Оптимальный режим дозирования для пациентов с ослаблением метаболизмом с помощью изофермента CYP2C19 пока не установлен. Пациенты с нарушением функции почек После повторных приемов препарата Клопидогрел в дозе 75 мг/сутки у пациентов с тяжелым поражением почек (клиренс креатинина от 5 до 15 мл/мин) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов (25 %) было ниже по сравнению с таковым у здоровых добровольцев, однако, удлинение времени кровотечения было подобным таковому у здоровых добровольцев, получавших Клопидогрел в дозе 75 мг в сутки. Кроме этого, у всех пациентов была хорошая переносимость препарата. Пациенты с нарушением функции печени После ежедневного в течение 10 дней приема Клопидогрела в дозе 75 мг у больных с тяжелым поражением печени ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было подобным таковому у здоровых добровольцев. Среднее время кровотечения было также сопоставимо в обеих группах. Пациенты различной этнической принадлежности Распространенность аллелей генов изофермента CYP2C19, отвечающих за промежуточный и сниженный метаболизм клопидогрела до его активного метаболита, различается у представителей различных этнических групп (см. раздел "Фармакогенетика"). Имеются лишь ограниченные данные для представителей монголоидной расы по оценке влияния генотипа изофермента CYP2C19 на клинические результирующие события. Побочные эффекты и передозировка Побочные эффекты: Классификация частоты развития побочных эффектов (ВОЗ): часто - более 1/100 и менее 1/10, нечасто - более 1/1000 и менее 1/100, редко - более 1/10000 и менее 1/1000, очень редко - менее 1/10000). Со стороны центральной и периферической нервной системы: нечасто - головная боль, головокружение и парестезии: редко - вертиго: очень редко - нарушение вкусовых ощущений. Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, абдоминальные боли, диспепсия: нечасто - язва желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрит, рвота, тошнота, запор, метеоризм: очень редко - панкреатит, колит (в том числе язвенный или лимфоцитарный колит), стоматит. Нарушения со стороны гемостаза: нечасто - удлинение времени кровотечения. Нарушения со стороны кроветворения: нечасто - тромбоцитопения, лейкопения, нейтропения и эозинофилия, очень редко - тромбоцитопеническая тромбогемолитическая пурпура, тяжелая тромбоцитопения (число тромбоцитов <: 30x 109/л), агранулоцитоз, гранулоцитопения, апластическая анемия (панцитопения), анемия. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожная сыпь и зуд: очень редко - ангионевротический отек, крапивница, эритематозная сыпь (связанные с клопидогрелом или ацетилсалициловой кислотой): очень редко - буллезный дерматит (многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз), экзема и плоский лишай. Нарушения со стороны имунной системы: очень редко - анафилактоидные реакции, сывороточная болезнь. Психические расстройства: очень редко - спутанность сознания, галлюцинации. Нарушения со стороны сосудистой системы: очень редко - васкулит, выраженное снижение артериального давления (АД), внутричерепное кровоизлияние, глазные кровоизлияния (конъюнктивальные, в ткани и сетчатку глаза), гематома, носовое кровотечение, кровотечение из дыхательных путей, желудочно-кишечное кровотечение, забрюшинное кровоизлияние со смертельным исходом, кровоизлияния в мышцы и суставы, гематурия и др. Нарушения со стороны органов дыхания: очень редко - бронхоспазм, интерстициальный пневмонит. Нарушения со стороны гепато-бинарной системы: очень редко - острая печеночная недостаточность, гепатит. Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата: очень редко - артралгия, артрит, миалгия. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: очень редко - гломерулонефрит. Общие нарушения: очень редко - лихорадка. Изменения лабораторных показателей: очень редко - изменение печёночных проб, увеличение концентрации сывороточного креатинина. Передозировка: Симптомы: удлинение времени кровотечения с последующими осложнениями в виде развития кровотечений. Лечение: остановка кровотечения, переливание тромбоцитарной массы. Антидот неизвестен. Взаимодействие с другими ЛС: Варфарин: одновременный прием вместе с клопидогрелом может увеличить интенсивность кровотечений, поэтому применение этой комбинации не рекомендуется. Блокаторы IIb/IIIa-рецепторов: назначение блокаторов IIb/IIIа-рецепторов совместно с клопидогрелом, требует осторожности у пациентов, имеющих повышенный риск развития кровотечения (при травмах и хирургических вмешательствах или других патологических состояниях) (см. раздел "Особые указания"). Ацетилсалициловая кислота: ацетилсалициловая кислота не изменяет эффекта клопидогрела, ингибирующего АДФ-индуцируемую агрегацию тромбоцитов, но клопидогрел потенцирует влияние ацетилсалициловой кислоты на коллаген-индуцируемую агрегацию тромбоцитов. Тем не менее, одновременный с клопидогрелом прием ацетилсалициловой кислоты, в качестве жаропонижающего средства, по 500 мг 2 раза в сутки в течение 1 дня не вызывал существенного увеличения времени кровотечения, вызываемого приемом клопидогрела. Между клопидогрелом и ацетилсалициловой кислотой возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое приводит к повышению риска кровотечения. Поэтому при их одновременном применении следует соблюдать осторожность, хотя в клинических исследованиях пациенты получали комбинированную терапию клопидогрелом и ацетилсалициловой кислотой до одного года. Гепарин: по данным клинического исследования, проведенного с участием здоровых добровольцев, при приеме клопидогрела не требовалось изменения дозы гепарина и не изменялось его антикоагулянтное действие. Одновременное применение гепарина не изменяло антиагрегантного эффекта клопидогрела. Между Клопидогрелом и гепарином возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое может увеличивать риск развития кровотечений, поэтому одновременное применение этих препаратов требует осторожности. Тромболитики: безопасность одновременного применения клопидогрела, фибринспецифических или фибриннеспецифических тромболитических препаратов и гепарина была исследована у больных с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимых кровотечений была аналогична той, которая наблюдалась в случае одновременного применения тромболитических средств и гепарина с ацетилсалициловой кислотой. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): в клиническом исследовании, проведенным с участием здоровых добровольцев, одновременное применение клопидогрела и напроксена увеличивало скрытые потери крови через ЖКТ. Однако в связи с отсутствием исследований по взаимодействию клопидогрела с другими НПВП, в настоящее время не известно, имеется ли повышенный риск желудочно-кишечных кровотечений при приеме клопидогрела вместе с другими НПВП. Поэтому назначение НПВП, в том числе селективных ингибиторов ЦОГ-2, в сочетании с клопидогрелом следует проводить с осторожностью (см. раздел "Особые указания"). Другая комбинированная терапия Так как клопидогрел метаболизируется до образования своего активного метаболита частично при помощи изофермента CYP2C19, использование препаратов ингибирующих эту систему может привести к снижению уровня активного метаболита клопидогрела и уменьшению его клинической эффективности. Одновременный прием препаратов, ингибирующих изофермент CYP2C19 (например, омепразол) не рекомендуется. Был проведен ряд клинических исследований с клопидогрелом и другими одновременно назначаемыми препаратами с целью изучения возможных фармакодинамических и фармакокинетических взаимодействий, которые показали, что: - при применении клопидогрела совместно с атенололом, нифедипином или с обоими препаратами одновременно клинически значимого фармакодинамического взаимодействия не наблюдалось: - одновременное применение фенобарбитала, циметидина и эстрогенов не оказало существенного влияния на фармакодинамику клопидогрела: - фармакокинетические показатели дигоксина и теофиллина не изменялись при их одновременном применении с клопидогрелом. - антацидные средства не уменьшали абсорбцию клопидогрела. - фенитоин и толбутамид можно с безопасностью применять одновременно с клопидогрелом, несмотря на то, что данные, полученные в ходе исследований с микросомами печени человека, свидетельствуют о том, что карбоксильный метаболит клопидогрела может ингибировать активность изофермента CYP2C9, что может приводить к повышению плазменных концентраций некоторых лекарственных средств (фенитоина, толбутамида и некоторых НПВП), которые метаболизируются с помощью изофермента CYP2C9. - ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), диуретические средства, бета-адреноблокаторы, блокаторы "медленных" кальциевых каналов, гипогликемические средства (в т.ч. инсулин), гиполипидемические средства, противоэпилептические средства, гормонозаместительная терапия и блокаторы GPIIb/IIIa-рецепторов: в клинических исследованиях не было выявлено клинически значимых нежелательных взаимодействий. Фармакологическое действие и фармакокинетика Клопидогрел представляет собой пролекарство, один из активных метаболитов которого является ингибитором агрегации тромбоцитов. Активный метаболит клопидогрела селективно ингибирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с P2Y12 рецептором тромбоцитов и последующую АДФ-опосредованную активацию комплекса GPIIb/IIIa, приводя к подавлению агрегации тромбоцитов. Благодаря необратимому связыванию тромбоциты остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ в течение всего оставшегося срока своей жизни (примерно 7-10 дней), а восстановление нормальной функции тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов. Агрегация тромбоцитов, вызванная агонистами, отличными от АДФ, также ингибируется за счет блокады усиленной активации тромбоцитов высвобождаемым АДФ. Так как образование активного метаболита происходит при помощи изоферментов системы Р450, некоторые из которых могут отличаться полиморфизмом или могут ингибироваться другими препаратами, не у всех пациентов возможно адекватное подавление тромбоцитов. Клопидогрел способен предотвращать развитие атеротромбоза при любых локализациях атеросклеротического поражения сосудов, в частности при поражениях церебральных, коронарных или периферических артерий. При ежедневном приеме клопидогрела в дозе 75 мг с первого же дня приема отмечается значительное подавление АДФ-индуцируемой агрегации тромбоцитов, которое постепенно увеличивается в течение 3-7 дней и затем выходит на постоянный уровень (при достижении равновесного состояния). В равновесном состоянии агрегация тромбоцитов подавляется в среднем на 40-60%. После прекращения приема клопидогрела агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращаются к исходному уровню в среднем в течение 5 дней. Фармакокинетика: Всасывание При курсовом приеме внутрь в дозе 75 мг в сутки клопидогрел быстро всасывается. Средние максимальные концентрации неизмененного клопидогрела в плазме крови (примерно 2,2-2,5 нг/мл после приема внутрь разовой дозы 75 мг) достигаются примерно через 45 минут после приема. По данным экскреции метаболитов клопидогрела почками его абсорбция составляет примерно 50%. Распределение In vitro клопидогрел и его основной циркулирующий в крови неактивный метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови (на 98% и 94%, соответственно) и данная связь является ненасыщаемой вплоть до концентрации 100 мг/л. Метаболизм Клопидогрел интенсивно метаболизируется в печени. In vitro и in vivo клопидогрел метаболизируется двумя путями: первый - через ферменты и последующий гидролиз с образованием неактивного производного карбоксильной кислоты (85% от циркулирующих метаболитов), а второй путь - через систему цитохрома Р450. Вначале клопидогрел метаболизируется до 2-оксо-клопидогрела, являющегося промежуточным метаболитом. Последующий метаболизм 2-оксо-клопидогрела приводит к образованию активного метаболита клопидогрела - тиольного производного клопидогрела. In vitro этот путь метаболизма происходит при помощи изоферментов CYP2CI9, CYP1A2 и CYP2B6. Активный тиольный метаболит клопидогрела, который был выделен в исследованиях in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, блокируя, таким образом, агрегацию тромбоцитов. Выведение В течение 120 часов после приёма внутрь человеком 14С-меченого клопидогрела около 50% радиоактивности выделяется почками и приблизительно 46% радиоактивности - через кишечник. После однократного приема внутрь дозы в 75 мг период полувыведения клопидогрела составляет примерно 6 часов. После однократного приема и приема повторных доз период полувыведения основного циркулирующего в крови неактивного метаболита составляет 8 часов. Фармакогенетика С помощью изофермента CYP2C19 образуются как активный метаболит, так и промежуточный метаболит - 2-оксо-клопидогрел. Фармакокинетика и антиагрегантное действие активного метаболита клопидогрела, при исследовании агрегации тромбоцитов ex vivo, варьируют в зависимости от генотипа изофермента CYP2C19. Аллель гена СУР2С191 соответствует полностью функциональному метаболизму, тогда как аллели генов CYP2C192 и CYP2C193 являются нефункциональными. Аллели генов СУР2С192 и СУР2С193 являются причиной снижения метаболизма у большинства представителей европеоидной (85%) и монголоидной расы (99%). Другие аллели, с которыми связывается отсутствие или снижение метаболизма, встречаются реже и включают, но не ограничиваются аллелями генов CYP2C19M, 5, 6, 7 и *8. Пациенты с низкой активностью изофермента CYP2C19, должны обладать двумя указанными выше аллелями гена с потерей функции. Опубликованные частоты встречаемости фенотипов лиц с низкой активностью изофермента СYP2C19 составляют у лиц европеоидной расы 2%, у лиц негроидной расы 4% и у китайцев 14%. Для определения имеющегося у пациента генотипа изофермента CYP2C19 существуют соответствующие тесты. По данным перекрестного исследования (40 добровольцев) и по данным мета-анализа шести исследований (335 добровольцев). В которые входили лица с очень высокой, высокой, промежуточной и низкой активностью изофермента CYP2C19, каких-либо существенных различий в экспозиции активного метаболита и в средних значениях ингибирования агрегации тромбоцитов (ИАТ) (индуцированной АДФ) у добровольцев с очень высокой, высокой и промежуточной активностью изофермента CYP2C19 выявлено не было. У добровольцев с низкой активностью изофермента CYP2C19 экспозиция активного метаболита снижалась по сравнению с добровольцами с высокой активностью изофермента CYP2C19. Когда добровольцы с низкой активностью изофермента CYP2C19 получали схему лечения 600 мг нагрузочная доза/150 мг поддерживающая доза (600 мг/150 мг), экспозиция активного метаболита была выше, чем при приеме схемы лечения 300 мг/75 мг. Кроме этого, ИАТ было подобно таковому в группах пациентов с более высокой интенсивностью метаболизма с помощью изофермента CYP2C19, получавших схему лечения 300 мг/75 мг. Однако в исследованиях с учетом клинических исходов режим дозирования клопидогрела для пациентов этой группы (пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19) пока не установлен. Проведенные до настоящего времени клинические исследования не имели достаточного объема выборки для выявления различий в клиническом исходе у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19. Отдельные группы пациентов Фармакокинетика активного метаболита клопидогрела у пациентов пожилого возраста, детей, пациентов с заболеваниями почек и печени не изучена. Особые указания При лечении препаратом Клопидогрел, особенно в течение первых недель лечения и/или после инвазивных кардиологических процедур/хирургического вмешательства, необходимо вести тщательное наблюдение за пациентами на предмет исключения признаков кровотечения, в том числе и скрытого. В связи с риском развития кровотечения и гематологических нежелательных эффектов (см. раздел "Побочное действие") в случае появления в ходе лечения клинических симптомов, подозрительных на возникновение кровотечения, следует срочно сделать клинический анализ крови, определить активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), количество тромбоцитов, показатели функциональной активности тромбоцитов и провести другие необходимые исследования. Клопидогрел, также как и другие антитромбоцитарные препараты, следует применять с осторожностью у больных, имеющих повышенный риск развития кровотечения, связанный с травмами, хирургическими вмешательствами или другими патологическими состояниями, а также у больных получающих ацетилсалициловую кислоту, нестероидные противовоспалительные препараты, в том числе ингибиторы ЦОГ-2, гепарин или ингибиторы гликопротеина IIb/IIIа. Совместное применение клопидогрела с варфарином, может усилить интенсивность кровотечений (см. "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами"), поэтому, за исключением особых редких клинических ситуаций (таких как наличие флотирующего тромба в левом желудочке, стентирование у пациентов с мерцательной аритмией) совместное применение Клопидогрела и варфарина не рекомендуется. Если больному предстоит плановое хирургическое вмешательство, и при этом нет необходимости в антитромбоцитарном эффекте, то за 7 дней до операции прием препарата Клопидогрел следует прекратить. Клопидогрел удлиняет время кровотечения и должен применяться с осторожностью у больных с заболеваниями, предрасполагающими к развитию кровотечений (особенно, желудочно-кишечных и внутриглазных). Больные должны быть предупреждены о том, что при приёме препарата Клопидогрел (одного или в комбинации с ацетилсалициловой кислотой) для остановки кровотечения может потребоваться больше времени, а также о том, что в случае возникновении у них необычного (по локализации или продолжительности) кровотечения им следует сообщить об этом своему лечащему врачу. Перед любой предстоящей операцией и перед началом приема любого нового лекарственного препарата больные должны сообщать врачу (включая стоматолога) о приеме препарата Клопидогрел. Очень редко, после применения препарата Клопидогрел (иногда даже непродолжительного) отмечались случаи развития тромбоцитопенической тромбогемолитической пурпуры (ТТП), которая характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией, сопровождающимися неврологическими расстройствами, нарушением функции почек и лихорадкой. ТТП является потенциально угрожающим жизни состоянием, требующим немедленного лечения, включая плазмаферез. В период лечения необходимо контролировать функциональную активность печени. При тяжелых нарушениях функции печени следует помнить о риске развития геморрагического диатеза. Прием препарата Клопидогрел не рекомендуется при остром инсульте с давностью менее 7 дней (так как отсутствуют данные по его применению при этом состоянии). Клопидогрел не следует принимать больным с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы и синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы (см. раздел "Состав"). Влияние на способность управлять транспортными средствами: Клопидогрел не оказывает существенного влияния на способность, необходимую для управления автотранспортом или работы с механизмами. Условия хранения и отпуска из аптек Условия хранения:В сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте. Отпуск из аптек: По рецепту Регистрационные данные Торговое название Клопидогрел-СЗ Международное непатентованное название:Клопидогрел. Форма выпуска:таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Состав:1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит: активное вещество: клопидогрела гидросульфат в пересчете на клопидогрел или клопидогреля бисульфат в пересчете на клопидогрел 75 мг. вспомогательные вещества (ядро): лактозы моногидрат (сахар молочный) 38,4 мг, целлюлоза микрокристаллическая 129,48 мг, кроскармеллоза натрия (примеллоза) 12,0 мг, кремния диоксид коллоидный (аэросил) 3,12 мг, натрия стеарилфумарат 2,0 мг. вспомогательные вещества (оболочка): Опадрай II 8 мг (спирт поливиниловый, частично гидролизованный 3,52 мг, тальк 1,6 мг, титана диоксид Е 171 1,5336 мг, макрогол (полиэтиленгликоль 3350) 0,988 мг, лецитин соевый Е 322 0,28 мг, алюминиевый лак на основе красителя азорубин 0,0408 мг, алюминиевый лак на основе красителя пунцовый [Понсо 4R] 0,0328 мг, алюминиевый лак на основе красителя индигокармин 0,0048 мг). АТХ: Регистрация: ЛП-001884 Фармгруппа: антиагрегантное средство. Дата регистрации: 24.10.2012. Окончание регстрации: . Описание:Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от розового до темно-розового цвета. Упаковка:Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 75 мг. По 10, 14 или 30 таблеток в контурной ячейковой упаковке. По 30 таблеток в банке полимерной или во флаконе полимерном. 3, 6 контурных ячейковых упаковок по 10 таблеток, 1, 2, 4 контурные ячейковые упаковки по 14 таблеток, 1, 2, 3 контурные ячейковые упаковки по 30 таблеток, банка или флакон вместе с инструкцией по применению в картонной пачке. Срок годности:3 года. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке. Владелец рег.удостоверения:СЕВЕРНАЯ ЗВЕЗДА, ЗАО Производитель:СЕВЕРНАЯ ЗВЕЗДА, ЗАО. Представительство:СЕВЕРНАЯ ЗВЕЗДА ЗАО

Клопидогрел-СЗ таб. п/о 75мг №14

Показания Профилактика атеротромботических событий у пациентов, перенесших инфаркт миокарда (с давностью от нескольких дней до 35 дней), ишемический инсульт (с давностью от 7 дней до 6 месяцев) или имеющих с диагностированную окклюзионную болезнь периферических артерий. Предотвращение атеротромботических событий (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой) у пациентов с острым коронарным синдромом: - без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), включая пациентов, которым было проведено стентирование при чрескожном коронарном вмешательстве: - с подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда) при медикаментозном лечении и возможности проведения тромболизиса. Противопоказания Противопоказания - Повышенная чувствительность к клопидогрелу или любому из вспомогательных веществ препарата: - тяжелая печеночная недостаточность: - острое кровотечение, например, кровотечение из пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние: - редкая наследственная непереносимость лактозы, дефицит лактазы и глюкозо-галактозная мальабсорбция: - беременность и период лактации (см. "Беременность и период грудного вскармливания"): - детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены). С осторожностью: - Умеренная печеночная недостаточность, при которой возможна предрасположенность к кровотечению (ограниченный клинический опыт применения): - почечная недостаточность (ограниченный клинический опыт применения): - травма, хирургические вмешательства (см. "Особые указания"): - заболевания, при которых имеется предрасположенность к развитию кровотечений (особенно желудочно-кишечных или внутриглазных): - одновременный прием нестероидных противовоспалительных препаратов, в том числе и селективных ингибиторов циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2): - одновременное назначение варфарина, гепарина, ингибиторов гликопротеина IIb/IIIа: - у пациентов с генетически обусловленным снижением функции изофермента CYP2C19 в рекомендованных дозах (имеются литературные данные, указывающие на то, что пациенты с генетически обусловленным снижением функции изофермента СYP2C19 подвергаются меньшей системной экспозиции активным метаболитом клопидогрела и имеют менее выраженное действие препарата, кроме этого у них может наблюдаться большая частота сердечно-сосудистых осложнений после инфаркта миокарда по сравнению с пациентами с нормальной функцией изофермента CYP2C19). Беременность В качестве меры предосторожности не рекомендуется прием клопидогрела во время беременности из-за отсутствия клинических данных по его приему беременными женщинами, хотя исследования на животных и не выявили ни прямых, ни непрямых неблагоприятных эффектов на течение беременности, эмбриональное развитие, роды и постнатальное развитие. Кормление грудью в случае лечения клопидогрелом следует прекратить, так как в исследованиях на крысах было показано, что клопидогрел и/или его метаболиты экскретируются в грудное молоко. Проникает ли клопидогрел в грудное молоко человека - неизвестно. Применение и дозы Взрослые и пациенты пожилого возраста с нормальной активностью изофермента CYP2C19 Клопидогрел следует принимать внутрь, независимо от приема пищи. Инфаркт миокарда, ишемический инсульт и диагностированная окклюзионная болезнь периферических артерий Препарат принимается по 75 мг один раз в сутки. У больных с инфарктом миокарда (ИМ) лечение можно начинать с первых дней до 35 дня ИМ, а у больных с ишемическим инсультом (ИИ) - в сроки от 7 дней до 6 месяцев после ИИ. Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без зубца Q) Лечение препаратом Клопидогрел должно быть начато с однократного приема нагрузочной дозы, составляющей 300 мг, а затем продолжено приемом дозы 75 мг один раз в сутки (в сочетании с ацетилсалициловой кислотой в качестве антиагрегантного средства в дозах 75-325 мг в сутки). Поскольку применение более высоких доз ацетилсалициловой кислоты связано с увеличением риска кровотечений, рекомендуемая при этом показании доза ацетилсалициловой кислоты не должна превышать 100 мг. Максимальный терапевтический эффект наблюдается к третьему месяцу лечения. Курс лечения до 1 года. Острый коронарный синдром с подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST) Клопидогрел назначается однократно в дозе 75 мг один раз в день с первоначальным однократным приемом нагрузочной дозы в комбинации с ацетилсалициловой кислотой в качестве антиагрегантного средства и тромболитиками (или без тромболитиков). Комбинированную терапию начинают как можно раньше после появления симптомов и продолжают в течение, по крайней мере, четырех недель. У пациентов старше 75 лет лечение препаратом Клопидогрел должно начинаться без приема его нагрузочной дозы. Пациенты с генетически обусловленным снижением функции изофермента CYP2C19 Ослабление метаболизма с помощью изофермента CYP2C19 может приводить к уменьшению антиагрегантного действия клопидогрела. Оптимальный режим дозирования для пациентов с ослаблением метаболизмом с помощью изофермента CYP2C19 пока не установлен. Пациенты с нарушением функции почек После повторных приемов препарата Клопидогрел в дозе 75 мг/сутки у пациентов с тяжелым поражением почек (клиренс креатинина от 5 до 15 мл/мин) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов (25 %) было ниже по сравнению с таковым у здоровых добровольцев, однако, удлинение времени кровотечения было подобным таковому у здоровых добровольцев, получавших Клопидогрел в дозе 75 мг в сутки. Кроме этого, у всех пациентов была хорошая переносимость препарата. Пациенты с нарушением функции печени После ежедневного в течение 10 дней приема Клопидогрела в дозе 75 мг у больных с тяжелым поражением печени ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было подобным таковому у здоровых добровольцев. Среднее время кровотечения было также сопоставимо в обеих группах. Пациенты различной этнической принадлежности Распространенность аллелей генов изофермента CYP2C19, отвечающих за промежуточный и сниженный метаболизм клопидогрела до его активного метаболита, различается у представителей различных этнических групп (см. раздел "Фармакогенетика"). Имеются лишь ограниченные данные для представителей монголоидной расы по оценке влияния генотипа изофермента CYP2C19 на клинические результирующие события. Побочные эффекты и передозировка Побочные эффекты: Классификация частоты развития побочных эффектов (ВОЗ): часто - более 1/100 и менее 1/10, нечасто - более 1/1000 и менее 1/100, редко - более 1/10000 и менее 1/1000, очень редко - менее 1/10000). Со стороны центральной и периферической нервной системы: нечасто - головная боль, головокружение и парестезии: редко - вертиго: очень редко - нарушение вкусовых ощущений. Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, абдоминальные боли, диспепсия: нечасто - язва желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрит, рвота, тошнота, запор, метеоризм: очень редко - панкреатит, колит (в том числе язвенный или лимфоцитарный колит), стоматит. Нарушения со стороны гемостаза: нечасто - удлинение времени кровотечения. Нарушения со стороны кроветворения: нечасто - тромбоцитопения, лейкопения, нейтропения и эозинофилия, очень редко - тромбоцитопеническая тромбогемолитическая пурпура, тяжелая тромбоцитопения (число тромбоцитов <: 30x 109/л), агранулоцитоз, гранулоцитопения, апластическая анемия (панцитопения), анемия. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожная сыпь и зуд: очень редко - ангионевротический отек, крапивница, эритематозная сыпь (связанные с клопидогрелом или ацетилсалициловой кислотой): очень редко - буллезный дерматит (многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз), экзема и плоский лишай. Нарушения со стороны имунной системы: очень редко - анафилактоидные реакции, сывороточная болезнь. Психические расстройства: очень редко - спутанность сознания, галлюцинации. Нарушения со стороны сосудистой системы: очень редко - васкулит, выраженное снижение артериального давления (АД), внутричерепное кровоизлияние, глазные кровоизлияния (конъюнктивальные, в ткани и сетчатку глаза), гематома, носовое кровотечение, кровотечение из дыхательных путей, желудочно-кишечное кровотечение, забрюшинное кровоизлияние со смертельным исходом, кровоизлияния в мышцы и суставы, гематурия и др. Нарушения со стороны органов дыхания: очень редко - бронхоспазм, интерстициальный пневмонит. Нарушения со стороны гепато-бинарной системы: очень редко - острая печеночная недостаточность, гепатит. Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата: очень редко - артралгия, артрит, миалгия. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: очень редко - гломерулонефрит. Общие нарушения: очень редко - лихорадка. Изменения лабораторных показателей: очень редко - изменение печёночных проб, увеличение концентрации сывороточного креатинина. Передозировка: Симптомы: удлинение времени кровотечения с последующими осложнениями в виде развития кровотечений. Лечение: остановка кровотечения, переливание тромбоцитарной массы. Антидот неизвестен. Взаимодействие с другими ЛС: Варфарин: одновременный прием вместе с клопидогрелом может увеличить интенсивность кровотечений, поэтому применение этой комбинации не рекомендуется. Блокаторы IIb/IIIa-рецепторов: назначение блокаторов IIb/IIIа-рецепторов совместно с клопидогрелом, требует осторожности у пациентов, имеющих повышенный риск развития кровотечения (при травмах и хирургических вмешательствах или других патологических состояниях) (см. раздел "Особые указания"). Ацетилсалициловая кислота: ацетилсалициловая кислота не изменяет эффекта клопидогрела, ингибирующего АДФ-индуцируемую агрегацию тромбоцитов, но клопидогрел потенцирует влияние ацетилсалициловой кислоты на коллаген-индуцируемую агрегацию тромбоцитов. Тем не менее, одновременный с клопидогрелом прием ацетилсалициловой кислоты, в качестве жаропонижающего средства, по 500 мг 2 раза в сутки в течение 1 дня не вызывал существенного увеличения времени кровотечения, вызываемого приемом клопидогрела. Между клопидогрелом и ацетилсалициловой кислотой возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое приводит к повышению риска кровотечения. Поэтому при их одновременном применении следует соблюдать осторожность, хотя в клинических исследованиях пациенты получали комбинированную терапию клопидогрелом и ацетилсалициловой кислотой до одного года. Гепарин: по данным клинического исследования, проведенного с участием здоровых добровольцев, при приеме клопидогрела не требовалось изменения дозы гепарина и не изменялось его антикоагулянтное действие. Одновременное применение гепарина не изменяло антиагрегантного эффекта клопидогрела. Между Клопидогрелом и гепарином возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое может увеличивать риск развития кровотечений, поэтому одновременное применение этих препаратов требует осторожности. Тромболитики: безопасность одновременного применения клопидогрела, фибринспецифических или фибриннеспецифических тромболитических препаратов и гепарина была исследована у больных с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимых кровотечений была аналогична той, которая наблюдалась в случае одновременного применения тромболитических средств и гепарина с ацетилсалициловой кислотой. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): в клиническом исследовании, проведенным с участием здоровых добровольцев, одновременное применение клопидогрела и напроксена увеличивало скрытые потери крови через ЖКТ. Однако в связи с отсутствием исследований по взаимодействию клопидогрела с другими НПВП, в настоящее время не известно, имеется ли повышенный риск желудочно-кишечных кровотечений при приеме клопидогрела вместе с другими НПВП. Поэтому назначение НПВП, в том числе селективных ингибиторов ЦОГ-2, в сочетании с клопидогрелом следует проводить с осторожностью (см. раздел "Особые указания"). Другая комбинированная терапия Так как клопидогрел метаболизируется до образования своего активного метаболита частично при помощи изофермента CYP2C19, использование препаратов ингибирующих эту систему может привести к снижению уровня активного метаболита клопидогрела и уменьшению его клинической эффективности. Одновременный прием препаратов, ингибирующих изофермент CYP2C19 (например, омепразол) не рекомендуется. Был проведен ряд клинических исследований с клопидогрелом и другими одновременно назначаемыми препаратами с целью изучения возможных фармакодинамических и фармакокинетических взаимодействий, которые показали, что: - при применении клопидогрела совместно с атенололом, нифедипином или с обоими препаратами одновременно клинически значимого фармакодинамического взаимодействия не наблюдалось: - одновременное применение фенобарбитала, циметидина и эстрогенов не оказало существенного влияния на фармакодинамику клопидогрела: - фармакокинетические показатели дигоксина и теофиллина не изменялись при их одновременном применении с клопидогрелом. - антацидные средства не уменьшали абсорбцию клопидогрела. - фенитоин и толбутамид можно с безопасностью применять одновременно с клопидогрелом, несмотря на то, что данные, полученные в ходе исследований с микросомами печени человека, свидетельствуют о том, что карбоксильный метаболит клопидогрела может ингибировать активность изофермента CYP2C9, что может приводить к повышению плазменных концентраций некоторых лекарственных средств (фенитоина, толбутамида и некоторых НПВП), которые метаболизируются с помощью изофермента CYP2C9. - ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), диуретические средства, бета-адреноблокаторы, блокаторы "медленных" кальциевых каналов, гипогликемические средства (в т.ч. инсулин), гиполипидемические средства, противоэпилептические средства, гормонозаместительная терапия и блокаторы GPIIb/IIIa-рецепторов: в клинических исследованиях не было выявлено клинически значимых нежелательных взаимодействий. Фармакологическое действие и фармакокинетика Клопидогрел представляет собой пролекарство, один из активных метаболитов которого является ингибитором агрегации тромбоцитов. Активный метаболит клопидогрела селективно ингибирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с P2Y12 рецептором тромбоцитов и последующую АДФ-опосредованную активацию комплекса GPIIb/IIIa, приводя к подавлению агрегации тромбоцитов. Благодаря необратимому связыванию тромбоциты остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ в течение всего оставшегося срока своей жизни (примерно 7-10 дней), а восстановление нормальной функции тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов. Агрегация тромбоцитов, вызванная агонистами, отличными от АДФ, также ингибируется за счет блокады усиленной активации тромбоцитов высвобождаемым АДФ. Так как образование активного метаболита происходит при помощи изоферментов системы Р450, некоторые из которых могут отличаться полиморфизмом или могут ингибироваться другими препаратами, не у всех пациентов возможно адекватное подавление тромбоцитов. Клопидогрел способен предотвращать развитие атеротромбоза при любых локализациях атеросклеротического поражения сосудов, в частности при поражениях церебральных, коронарных или периферических артерий. При ежедневном приеме клопидогрела в дозе 75 мг с первого же дня приема отмечается значительное подавление АДФ-индуцируемой агрегации тромбоцитов, которое постепенно увеличивается в течение 3-7 дней и затем выходит на постоянный уровень (при достижении равновесного состояния). В равновесном состоянии агрегация тромбоцитов подавляется в среднем на 40-60%. После прекращения приема клопидогрела агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращаются к исходному уровню в среднем в течение 5 дней. Фармакокинетика: Всасывание При курсовом приеме внутрь в дозе 75 мг в сутки клопидогрел быстро всасывается. Средние максимальные концентрации неизмененного клопидогрела в плазме крови (примерно 2,2-2,5 нг/мл после приема внутрь разовой дозы 75 мг) достигаются примерно через 45 минут после приема. По данным экскреции метаболитов клопидогрела почками его абсорбция составляет примерно 50%. Распределение In vitro клопидогрел и его основной циркулирующий в крови неактивный метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови (на 98% и 94%, соответственно) и данная связь является ненасыщаемой вплоть до концентрации 100 мг/л. Метаболизм Клопидогрел интенсивно метаболизируется в печени. In vitro и in vivo клопидогрел метаболизируется двумя путями: первый - через ферменты и последующий гидролиз с образованием неактивного производного карбоксильной кислоты (85% от циркулирующих метаболитов), а второй путь - через систему цитохрома Р450. Вначале клопидогрел метаболизируется до 2-оксо-клопидогрела, являющегося промежуточным метаболитом. Последующий метаболизм 2-оксо-клопидогрела приводит к образованию активного метаболита клопидогрела - тиольного производного клопидогрела. In vitro этот путь метаболизма происходит при помощи изоферментов CYP2CI9, CYP1A2 и CYP2B6. Активный тиольный метаболит клопидогрела, который был выделен в исследованиях in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, блокируя, таким образом, агрегацию тромбоцитов. Выведение В течение 120 часов после приёма внутрь человеком 14С-меченого клопидогрела около 50% радиоактивности выделяется почками и приблизительно 46% радиоактивности - через кишечник. После однократного приема внутрь дозы в 75 мг период полувыведения клопидогрела составляет примерно 6 часов. После однократного приема и приема повторных доз период полувыведения основного циркулирующего в крови неактивного метаболита составляет 8 часов. Фармакогенетика С помощью изофермента CYP2C19 образуются как активный метаболит, так и промежуточный метаболит - 2-оксо-клопидогрел. Фармакокинетика и антиагрегантное действие активного метаболита клопидогрела, при исследовании агрегации тромбоцитов ex vivo, варьируют в зависимости от генотипа изофермента CYP2C19. Аллель гена СУР2С191 соответствует полностью функциональному метаболизму, тогда как аллели генов CYP2C192 и CYP2C193 являются нефункциональными. Аллели генов СУР2С192 и СУР2С193 являются причиной снижения метаболизма у большинства представителей европеоидной (85%) и монголоидной расы (99%). Другие аллели, с которыми связывается отсутствие или снижение метаболизма, встречаются реже и включают, но не ограничиваются аллелями генов CYP2C19M, 5, 6, 7 и *8. Пациенты с низкой активностью изофермента CYP2C19, должны обладать двумя указанными выше аллелями гена с потерей функции. Опубликованные частоты встречаемости фенотипов лиц с низкой активностью изофермента СYP2C19 составляют у лиц европеоидной расы 2%, у лиц негроидной расы 4% и у китайцев 14%. Для определения имеющегося у пациента генотипа изофермента CYP2C19 существуют соответствующие тесты. По данным перекрестного исследования (40 добровольцев) и по данным мета-анализа шести исследований (335 добровольцев). В которые входили лица с очень высокой, высокой, промежуточной и низкой активностью изофермента CYP2C19, каких-либо существенных различий в экспозиции активного метаболита и в средних значениях ингибирования агрегации тромбоцитов (ИАТ) (индуцированной АДФ) у добровольцев с очень высокой, высокой и промежуточной активностью изофермента CYP2C19 выявлено не было. У добровольцев с низкой активностью изофермента CYP2C19 экспозиция активного метаболита снижалась по сравнению с добровольцами с высокой активностью изофермента CYP2C19. Когда добровольцы с низкой активностью изофермента CYP2C19 получали схему лечения 600 мг нагрузочная доза/150 мг поддерживающая доза (600 мг/150 мг), экспозиция активного метаболита была выше, чем при приеме схемы лечения 300 мг/75 мг. Кроме этого, ИАТ было подобно таковому в группах пациентов с более высокой интенсивностью метаболизма с помощью изофермента CYP2C19, получавших схему лечения 300 мг/75 мг. Однако в исследованиях с учетом клинических исходов режим дозирования клопидогрела для пациентов этой группы (пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19) пока не установлен. Проведенные до настоящего времени клинические исследования не имели достаточного объема выборки для выявления различий в клиническом исходе у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19. Отдельные группы пациентов Фармакокинетика активного метаболита клопидогрела у пациентов пожилого возраста, детей, пациентов с заболеваниями почек и печени не изучена. Особые указания При лечении препаратом Клопидогрел, особенно в течение первых недель лечения и/или после инвазивных кардиологических процедур/хирургического вмешательства, необходимо вести тщательное наблюдение за пациентами на предмет исключения признаков кровотечения, в том числе и скрытого. В связи с риском развития кровотечения и гематологических нежелательных эффектов (см. раздел "Побочное действие") в случае появления в ходе лечения клинических симптомов, подозрительных на возникновение кровотечения, следует срочно сделать клинический анализ крови, определить активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), количество тромбоцитов, показатели функциональной активности тромбоцитов и провести другие необходимые исследования. Клопидогрел, также как и другие антитромбоцитарные препараты, следует применять с осторожностью у больных, имеющих повышенный риск развития кровотечения, связанный с травмами, хирургическими вмешательствами или другими патологическими состояниями, а также у больных получающих ацетилсалициловую кислоту, нестероидные противовоспалительные препараты, в том числе ингибиторы ЦОГ-2, гепарин или ингибиторы гликопротеина IIb/IIIа. Совместное применение клопидогрела с варфарином, может усилить интенсивность кровотечений (см. "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами"), поэтому, за исключением особых редких клинических ситуаций (таких как наличие флотирующего тромба в левом желудочке, стентирование у пациентов с мерцательной аритмией) совместное применение Клопидогрела и варфарина не рекомендуется. Если больному предстоит плановое хирургическое вмешательство, и при этом нет необходимости в антитромбоцитарном эффекте, то за 7 дней до операции прием препарата Клопидогрел следует прекратить. Клопидогрел удлиняет время кровотечения и должен применяться с осторожностью у больных с заболеваниями, предрасполагающими к развитию кровотечений (особенно, желудочно-кишечных и внутриглазных). Больные должны быть предупреждены о том, что при приёме препарата Клопидогрел (одного или в комбинации с ацетилсалициловой кислотой) для остановки кровотечения может потребоваться больше времени, а также о том, что в случае возникновении у них необычного (по локализации или продолжительности) кровотечения им следует сообщить об этом своему лечащему врачу. Перед любой предстоящей операцией и перед началом приема любого нового лекарственного препарата больные должны сообщать врачу (включая стоматолога) о приеме препарата Клопидогрел. Очень редко, после применения препарата Клопидогрел (иногда даже непродолжительного) отмечались случаи развития тромбоцитопенической тромбогемолитической пурпуры (ТТП), которая характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией, сопровождающимися неврологическими расстройствами, нарушением функции почек и лихорадкой. ТТП является потенциально угрожающим жизни состоянием, требующим немедленного лечения, включая плазмаферез. В период лечения необходимо контролировать функциональную активность печени. При тяжелых нарушениях функции печени следует помнить о риске развития геморрагического диатеза. Прием препарата Клопидогрел не рекомендуется при остром инсульте с давностью менее 7 дней (так как отсутствуют данные по его применению при этом состоянии). Клопидогрел не следует принимать больным с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы и синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы (см. раздел "Состав"). Влияние на способность управлять транспортными средствами: Клопидогрел не оказывает существенного влияния на способность, необходимую для управления автотранспортом или работы с механизмами. Условия хранения и отпуска из аптек Условия хранения:В сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте. Отпуск из аптек: По рецепту Регистрационные данные Торговое название Клопидогрел-СЗ Международное непатентованное название:Клопидогрел. Форма выпуска:таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Состав:1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит: активное вещество: клопидогрела гидросульфат в пересчете на клопидогрел или клопидогреля бисульфат в пересчете на клопидогрел 75 мг. вспомогательные вещества (ядро): лактозы моногидрат (сахар молочный) 38,4 мг, целлюлоза микрокристаллическая 129,48 мг, кроскармеллоза натрия (примеллоза) 12,0 мг, кремния диоксид коллоидный (аэросил) 3,12 мг, натрия стеарилфумарат 2,0 мг. вспомогательные вещества (оболочка): Опадрай II 8 мг (спирт поливиниловый, частично гидролизованный 3,52 мг, тальк 1,6 мг, титана диоксид Е 171 1,5336 мг, макрогол (полиэтиленгликоль 3350) 0,988 мг, лецитин соевый Е 322 0,28 мг, алюминиевый лак на основе красителя азорубин 0,0408 мг, алюминиевый лак на основе красителя пунцовый [Понсо 4R] 0,0328 мг, алюминиевый лак на основе красителя индигокармин 0,0048 мг). АТХ: Регистрация: ЛП-001884 Фармгруппа: антиагрегантное средство. Дата регистрации: 24.10.2012. Окончание регстрации: . Описание:Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от розового до темно-розового цвета. Упаковка:Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 75 мг. По 10, 14 или 30 таблеток в контурной ячейковой упаковке. По 30 таблеток в банке полимерной или во флаконе полимерном. 3, 6 контурных ячейковых упаковок по 10 таблеток, 1, 2, 4 контурные ячейковые упаковки по 14 таблеток, 1, 2, 3 контурные ячейковые упаковки по 30 таблеток, банка или флакон вместе с инструкцией по применению в картонной пачке. Срок годности:3 года. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке. Владелец рег.удостоверения:СЕВЕРНАЯ ЗВЕЗДА, ЗАО Производитель:СЕВЕРНАЯ ЗВЕЗДА, ЗАО. Представительство:СЕВЕРНАЯ ЗВЕЗДА ЗАО

Книга Загадки сна. От бессоницы до летаргии. Михаил Полуэктов

Загадкам сна искали объяснения - как мистические и философские, так и физиологические. Последние достижения в области нейровизуализации, генетики и биохимии позволили узнать много нового о сне и сновидениях. "Состояние сна рассматривается как необходимое условие успешной консолидации памяти - перехода информации из кратковременной (оперативной) в долговременную память. Для того чтобы событие запомнилось, в мозге формируется след памяти, или энграмма - путь электрического импульса по тысячам последовательно соединенных нейронов. Эти следы и подлежат "укреплению" в процессе сна. Состояние сна благоприятствует процессам запоминания, поскольку в это время внешние впечатления исключаются и нейронам не нужно "отвлекаться" - отсутствует "интерференция", которая сильно мешает запоминанию в бодрствовании" - М. Полуэктов Что такое сон и зачем он нужен? Сколько нужно спать на самом деле? Существуют ли вещие сны? Почему спать хочется даже днем? Почему развивается бессонница? Как избавиться от храпа? Можно ли выспаться впрок? Как электронные устройства помогут улучшить качество сна? Ответы на многие вопросы можно найти в этой книге. Про автора: Михаил Полуэктов - врач-сомнолог, кандидат медицинских наук, доцент кафедры нервных болезней и нейрохирургиии, заведующий отделением медицины сна Сеченовского университета, президент Национального общества специалистов по детскому сну. Состав: 1 книга в термоусадочной пленке Твердая обложка Изд: Альпина нон-фикшн Размер: 145х 215х 20 мм Количество страниц: 292 Год выпуска: 2019 Возрастные ограничения: 18+

Издательство Эксмо - Куда приводит Дизайн Человека. Пошаговая инструкция к себе, Елена Мирра

Hundred Silent Ways: духи 100мл

Hundred Silent Ways – роскошные духи с цветочным древесно-мускусным ароматом для женщин и мужчин, созданные в 2016 году парфюмерным брендом Nishane из Турции. Философский элегантный аромат Hundred Silent Ways (Сотни тихих способов) - это призыв взглянуть на себя со стороны и найти свой собственный путь для постижения истины, вдохновленный проникновенными эмоциональными изречениями великого персидского ученого, поэта и богослова Руми. Чарующим восточным сплетением дерзкого искристого мандарина, сочного соблазнительного персика и пьянящей туберозы открывается аромат, наполняясь в «сердце» парфюма запахом роскошного цветочного букета дымного ириса, изысканного жасмина и элегантной воздушной гардении. Притягательный мягкий шлейф неординарной композиции Nishane Hundred Silent Ways насыщен глубокими древесно-земляными оттенками ветивера, бархатисто-сливочного сандала и сладковато-пряными пудровыми акцентами ванили

Hundred Silent Ways: духи 100мл уценка

Hundred Silent Ways – роскошные духи с цветочным древесно-мускусным ароматом для женщин и мужчин, созданные в 2016 году парфюмерным брендом Nishane из Турции. Философский элегантный аромат Hundred Silent Ways (Сотни тихих способов) - это призыв взглянуть на себя со стороны и найти свой собственный путь для постижения истины, вдохновленный проникновенными эмоциональными изречениями великого персидского ученого, поэта и богослова Руми. Чарующим восточным сплетением дерзкого искристого мандарина, сочного соблазнительного персика и пьянящей туберозы открывается аромат, наполняясь в «сердце» парфюма запахом роскошного цветочного букета дымного ириса, изысканного жасмина и элегантной воздушной гардении. Притягательный мягкий шлейф неординарной композиции Nishane Hundred Silent Ways насыщен глубокими древесно-земляными оттенками ветивера, бархатисто-сливочного сандала и сладковато-пряными пудровыми акцентами ванили

Hundred Silent Ways: духи 50мл

Hundred Silent Ways – роскошные духи с цветочным древесно-мускусным ароматом для женщин и мужчин, созданные в 2016 году парфюмерным брендом Nishane из Турции. Философский элегантный аромат Hundred Silent Ways (Сотни тихих способов) - это призыв взглянуть на себя со стороны и найти свой собственный путь для постижения истины, вдохновленный проникновенными эмоциональными изречениями великого персидского ученого, поэта и богослова Руми. Чарующим восточным сплетением дерзкого искристого мандарина, сочного соблазнительного персика и пьянящей туберозы открывается аромат, наполняясь в «сердце» парфюма запахом роскошного цветочного букета дымного ириса, изысканного жасмина и элегантной воздушной гардении. Притягательный мягкий шлейф неординарной композиции Nishane Hundred Silent Ways насыщен глубокими древесно-земляными оттенками ветивера, бархатисто-сливочного сандала и сладковато-пряными пудровыми акцентами ванили

Hundred Silent Ways: духи 8мл

Hundred Silent Ways – роскошные духи с цветочным древесно-мускусным ароматом для женщин и мужчин, созданные в 2016 году парфюмерным брендом Nishane из Турции. Философский элегантный аромат Hundred Silent Ways (Сотни тихих способов) - это призыв взглянуть на себя со стороны и найти свой собственный путь для постижения истины, вдохновленный проникновенными эмоциональными изречениями великого персидского ученого, поэта и богослова Руми. Чарующим восточным сплетением дерзкого искристого мандарина, сочного соблазнительного персика и пьянящей туберозы открывается аромат, наполняясь в «сердце» парфюма запахом роскошного цветочного букета дымного ириса, изысканного жасмина и элегантной воздушной гардении. Притягательный мягкий шлейф неординарной композиции Nishane Hundred Silent Ways насыщен глубокими древесно-земляными оттенками ветивера, бархатисто-сливочного сандала и сладковато-пряными пудровыми акцентами ванили

Choco Violette: парфюмерная вода 8мл

В 2016 году в преддверье нового года дом нишевых ароматов Mancera в рамках коллекции Christmas Collection” представил заключающий аромат линейки под названием Choco Violet. Протяжный, сладкий и заманчивый по звучанию парфюм принадлежит к семейству восточно-гурманских ароматов, окружает вечерний образ своего владельца мягким ореолом нежности и соблазна, диктуя свои особенные условия. Прохладные, пряно-цитрусовые блики бергамота открывают композицию, выстраивая жизнерадостный и безоблачный путь к человеческим душам бодрящей свежестью апельсина и маслянистой пикантной сладостью лесного ореха. Изумительное сочетание ароматного черного шоколада и утонченного цветочного запаха нежной фиалки, как изысканный французский десерт, пробуждает гормоны радости и счастья. Завершают композицию чувственные, магнетические акценты белого мускуса и проникновенный шепот эротичной ванили

Choco Violette: парфюмерная вода 120мл

В 2016 году в преддверье нового года дом нишевых ароматов Mancera в рамках коллекции Christmas Collection” представил заключающий аромат линейки под названием Choco Violet. Протяжный, сладкий и заманчивый по звучанию парфюм принадлежит к семейству восточно-гурманских ароматов, окружает вечерний образ своего владельца мягким ореолом нежности и соблазна, диктуя свои особенные условия. Прохладные, пряно-цитрусовые блики бергамота открывают композицию, выстраивая жизнерадостный и безоблачный путь к человеческим душам бодрящей свежестью апельсина и маслянистой пикантной сладостью лесного ореха. Изумительное сочетание ароматного черного шоколада и утонченного цветочного запаха нежной фиалки, как изысканный французский десерт, пробуждает гормоны радости и счастья. Завершают композицию чувственные, магнетические акценты белого мускуса и проникновенный шепот эротичной ванили

Hundred Silent Ways: духи 50мл уценка

Hundred Silent Ways – роскошные духи с цветочным древесно-мускусным ароматом для женщин и мужчин, созданные в 2016 году парфюмерным брендом Nishane из Турции. Философский элегантный аромат Hundred Silent Ways (Сотни тихих способов) - это призыв взглянуть на себя со стороны и найти свой собственный путь для постижения истины, вдохновленный проникновенными эмоциональными изречениями великого персидского ученого, поэта и богослова Руми. Чарующим восточным сплетением дерзкого искристого мандарина, сочного соблазнительного персика и пьянящей туберозы открывается аромат, наполняясь в «сердце» парфюма запахом роскошного цветочного букета дымного ириса, изысканного жасмина и элегантной воздушной гардении. Притягательный мягкий шлейф неординарной композиции Nishane Hundred Silent Ways насыщен глубокими древесно-земляными оттенками ветивера, бархатисто-сливочного сандала и сладковато-пряными пудровыми акцентами ванили